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一種含透明質酸的傷口護理用敷料.pdf

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一種 透明 傷口 護理 敷料
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摘要
申請專利號:

CN201310149964.8

申請日:

20130426

公開號:

CN103191461A

公開日:

20130710

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61L15/28,A61L15/44 主分類號: A61L15/28,A61L15/44
申請人: 華熙福瑞達生物醫藥有限公司
發明人: 郭學平,黃思玲,耿鳳
地址: 250101 山東省濟南市高新技術開發區天辰大街678號
優先權: CN201310149964A
專利代理機構: 濟南泉城專利商標事務所 代理人: 李桂存
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310149964.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種含透明質酸的傷口護理用敷料,包括透明質酸及其鹽和可溶性銀鹽有效成分,透明質酸包括高分子量透明質酸和低分子量透明質酸或寡聚透明質酸。本發明敷料中高分子量透明質酸具有優良的黏彈性、保濕性及吸水性,低分子量透明質酸具有顯著的促血管生成作用,兩種分子量的透明質酸共用對傷口愈合不僅具有多重功效,還可發揮速效和長效的作用。可溶性銀鹽質量穩定、抑菌效果好,與高、低分子量透明質酸復配可以起到協同增效的作用。該敷料可用于各種皮膚傷口、潰瘍等的消毒、抗感染和加速愈合,效果顯著。

權利要求書

1.一種含透明質酸的傷口護理用敷料,其特征是:有效成分包括透明質酸及其鹽和可溶性銀鹽。2.根據權利要求1所述的傷口護理用敷料,其特征是:所述透明質酸及其鹽為高分子量透明質酸及其鹽和低分子量透明質酸及其鹽的混合物,或者是高分子量透明質酸及其鹽和寡聚透明質酸及其鹽的混合物;所述可溶性銀鹽包括硝酸銀。3.根據權利要求2所述的傷口護理用敷料,其特征是:各有效成分重量百分比含量如下:高分子量透明質酸及其鹽0.05%~20%、低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽0.1%~20%、可溶性銀鹽0.005%~5%。4.根據權利要求2所述的傷口護理用敷料,其特征是:高分子量透明質酸及其鹽的分子量大于100萬道爾頓,優選為100~250萬道爾頓,最優選120~200萬道爾頓;低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的分子量小于50萬道爾頓,優選為0.5~50萬道爾頓,最優選0.8~30萬道爾頓。5.根據權利要求1、2、3或4所述的傷口護理用敷料,其特征是:劑型包括液體制劑、半固體制劑或粉末制劑。6.根據權利要求5所述的傷口護理用敷料,其特征是:所述液體制劑包括溶液劑或氣霧劑,所述半固體制劑包括凝膠劑,所述粉末制劑包括粉霧劑或散劑。7.根據權利要求5所述的傷口護理用敷料,其特征是:液體制劑和半固體制劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為0.05%~2.5%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.1%~3.0%,可溶性銀鹽的含量為0.005%~0.5%;粉末制劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為2%~20%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為2%~20%,可溶性銀鹽的含量為0.1%~5%。8.根據權利要求6所述的傷口護理用敷料,其特征是:溶液劑和氣霧劑中,高分子量透明質酸及其鹽的用量為0.05%~0.5%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.5%~1.5%,可溶性銀鹽的含量為0.01%~0.1%;凝膠劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為0.5%~2.0%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.5%~2.0%,可溶性銀鹽的含量為0.01%~0.1%。9.根據權利要求6所述的傷口護理用敷料,其特征是:粉霧劑和散劑中,高分子量透明質酸及其鹽的用量為5%~15%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為5%~15%,可溶性銀鹽的含量為0.5%~5%。10.根據權利要求1所述的傷口護理用敷料,其特征是:適用于感染或未感染的燒傷、燙傷、刀傷、擦傷、褥瘡、皮膚潰瘍、糖尿病足潰瘍的創面愈合,還可用于皮膚消毒。

說明書

技術領域

本發明涉及一種傷口護理用敷料,具體涉及一種含透明質酸(簡稱HA)的、適用于各種皮膚傷口、潰瘍等的消毒、抗感染和加速愈合的傷口護理用敷料。

背景技術

創傷愈合是一個涉及多種細胞及其分泌產物對細胞外基質進行重建和再生的過程。透明質酸是細胞外基質的主要成分,基質生成的早期有大量透明質酸參與。早在1968年,Bentley就發現組織受損后,最初的變化為受損局部HA含量明顯增加。Weigel等認為創傷開始愈合時,由血小板或周圍細胞可產生一種活化因子,促進凝塊中的血細胞合成透明質酸,與血纖蛋白結合,填充至由血纖蛋白構成的網狀結構內,使原有的血纖蛋白網狀結構變形、溶脹,產生許多空隙,利于細胞向基質內浸潤和移動。在創傷愈合的不同階段,HA和血纖蛋白一起發揮構造以及調整功能。人們推測透明質酸與血纖蛋白構成的基質可促進或誘使細胞移動,調節參與炎癥過程的多種細胞的功能。隨著細胞向創傷處移動,透明質酸與血纖蛋白組成的基質逐漸被降解,產生的低分子透明質酸具有促進血管生成活性,對創傷愈合具有重要作用。在傷口愈合的最后階段,提高細胞外基質的HA含量,有助于減少膠原蛋白沉積,從而減少瘢痕形成。

傷口表面溫暖且潮濕,細菌在傷口上的繁殖速度很快,易導致傷口感染。銀具有廣譜抗菌作用且不產生細菌抵抗性,對燒燙傷及創傷表面常見的細菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌及其它革蘭氏陽性、陰性致病菌都有殺菌作用,越來越多地應用于傷口護理產品中。目前含銀傷口護理類產品中所用的銀主要形態有銀離子(硝酸銀等)、納米銀(或稱膠體銀,colloidal?silver)等。

專利文獻CN?100471528C公開了一種含有透明質酸和納米銀為主要成分的液體傷口敷料,具有促進傷口愈合和抗菌雙重功能。與此專利公開內容類似的世界專利WO2009036714,公開了一種獸用的傷口敷料,由透明質酸、尿素和納米銀組成。這兩篇專利中的透明質酸均未提及分子量,但不同分子量的透明質酸具有不同的功能,單一劑量單一分子量的透明質酸無法兼顧高分子量透明質酸和低分子量透明質酸對創傷愈合的多重效果,也無法兼顧速效和長效的效果。對于納米銀,首先其安全性和抑菌效果均備受爭議,其次納米銀需要經過銀離子的化學還原反應來制備,且粒徑需嚴格控制在1~100?nm的才可稱為納米銀,其顆粒易發生團聚,質量不易控制,不利于規模化生產,且價格高。

納米科學是一門新興學科,已有文獻報道,納米銀具有潛在的遺傳毒性和生殖毒性,如:納米銀(25ug/ml)處理的正常人肺纖維細胞IMR-90顯示了染色體畸變率達10%,對照組為0;納米銀(1.0ug/ml)處理的人肝癌細胞HepG2顯示了誘發微核形成率達47.9±3.2%,對照組為2.1±0.4%。(1.AshaRani?PV,?et?al.?Cytotoxicity?and?genotoxicity?of?silver?nanoparticles?in?human?cells.?ACS?Nano,2009,3:279.?2.Kawata?K,?et?al.?In?vitro?Toxicity?of?silver?nanoparticles?at?nanocytotoxic?doses?to?HepG2?human?hepatoma?cells.?Environ?Sci?Technol,2009,43:6046.?3.?徐麗明等.?納米銀凝膠在家兔體內的生殖器官毒性及體外細胞毒性研究.?藥物分析雜志,2012,32(2):194-201.)。中國食品藥品監督管理局也將納米銀類產品列入高風險類產品,2006年發布了《關于納米生物材料類醫療器械產品分類調整的通知》,將納米生物材料類醫療器械(如納米金屬銀材料制成的醫療器械)由Ⅱ類醫療器械調整為Ⅲ類管理。

對于納米銀的抑菌效果,研究者們也持有不同的觀點。有人認為納米銀由于量子效應、小尺寸效應和具有極大的比表面積,其抗菌效力超過普通銀離子制劑。但也有醫學研究表明銀離子比納米銀的殺菌效果更好。前美國軍醫R.D.?Todd在一篇題為“Comparative?analysis?study?shows?ionic?silver?to?be?up?to?10,000?times?more?effective?than?particulate?colloidal?silver”的報告中闡明:用銀離子處理葡萄球菌時,四分鐘內可將細菌幾乎全部殺死,而用納米銀處理時菌落數只有微弱的減少。并有如下結論:(1)銀離子可在4min內將細菌殺死,殺菌能力是納米銀的至少100倍。(2)含有少量銀離子的納米銀,當加入鹽酸將銀離子除去后,其抗菌能力幾乎全部消失。由Life&Health?Research?Group,?Inc.出版的“Ultimate?Colloidal?Silver?Manual”中列舉了158項臨床研究都證明銀離子比納米銀具有更好的效果,例如位于德克薩斯州休斯頓的Brooke?Army?Medical?Center在美國Army?Institute所做的手術研究表明離子形式的銀是治療傷口所必需的。

專利文獻CN?101683315A公開了一種復方透明質酸磺胺嘧啶銀凝膠的制備方法,用于抗菌消炎。其中,透明質酸僅為150萬~300萬道爾頓的高分子量透明質酸,不具備低分子量透明質酸的促血管生成活性。另外,磺胺嘧啶銀雖為廣譜抑菌劑,對革蘭氏陽性和陰性菌都有抑制作用,但近年來細菌對磺胺嘧啶銀的耐藥性增高,使其抑菌效果降低。

專利文獻CN?102210884A公開了一種抗菌促愈創傷敷料的制備方法,采用原位化學還原法在細菌纖維素表面植入納米銀,然后將此細菌纖維素納米銀復合材料置于透明質酸溶液中,采用碳化二亞胺進行交聯反應,形成細菌纖維素/透明質酸負載的納米銀復合材料,該復合材料兼有控釋殺菌和促進傷口愈合的作用。但該制備工藝復雜,且需加入具有毒性的交聯劑進行反應。

美國專利US?2010317617公開了一種納米銀與糖胺聚糖或葡萄糖的復合抗菌材料,其中的糖胺聚糖可以是肝素、硫酸化肝素、硫酸軟骨素、透明質酸、硫酸皮膚素、2,6-二氨基吡啶肝素(DAPHP)等。制備方法為:以糖胺聚糖為還原劑,溶解后加入硝酸銀,在70℃水浴中反應過夜,溶液顏色從淺黃色變為深黃色時即形成了銀-糖胺聚糖納米顆粒。該專利中硝酸銀與透明質酸在加熱條件下發生了還原反應,形成的銀-透明質酸納米顆粒粒徑為5~30?nm。

專利文獻CN?102343085?A公開了一種治療皮膚創傷的水包油乳液,由多種成分組成,包括水相物質、脂肪相物質、納米氧化銀顆粒、表皮細胞修復物質、保持水分和抗皺物質、pH緩沖劑、穿透劑、抗氧化物質、纖維連接蛋白。其中的保持水分和抗皺物質為透明質酸。該乳液成分復雜,透明質酸僅起到保濕作用,未提及分子量。

發明內容

本發明提供了一種含透明質酸的傷口護理用敷料,該敷料成分簡單,與現有相關專利產品相比具有更好的消毒、殺菌、促進傷口愈合的效果。

本發明提供的傷口護理用敷料主要由透明質酸和可溶性銀鹽組成,進一步的由高分子量透明質酸及其鹽、低分子量透明質酸及其鹽(包括寡聚透明質酸)、可溶性銀鹽、適當的輔料成分等組成,該敷料通過高、低分子量透明質酸與可溶性銀鹽的復配,起到很好的消毒、抗感染和加速傷口愈合的作用,適用于感染或未感染的燒傷、燙傷、刀傷、擦傷、褥瘡、皮膚潰瘍、糖尿病足潰瘍等的創面愈合,還可用于皮膚殺菌消毒。

本發明具體技術方案如下:

一種含透明質酸的傷口護理用敷料,其特征是包括透明質酸及其鹽和可溶性銀鹽有效成分。

本發明敷料中,所述透明質酸及其鹽為高分子量透明質酸及其鹽和低分子量透明質酸及其鹽的混合物,或者是高分子量透明質酸及其鹽和寡聚透明質酸及其鹽的混合物。

本發明敷料中,所述可溶性銀鹽包括但不限于硝酸銀。

本發明敷料中,所述透明質酸的鹽包括但不限于鈉鹽。

本發明敷料中,各有效成分重量百分比含量如下:高分子量透明質酸及其鹽0.05%~20%、低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽0.1%~20%、可溶性銀鹽0.005%~5%。

本發明敷料中,透明質酸高低分子量的選擇、以及銀離子的用量都對敷料的性能有重要的影響。其中,高分子量透明質酸及其鹽的分子量大于100萬道爾頓,優選為100~250萬道爾頓,最優選為120~200萬道爾頓。低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的分子量小于50萬道爾頓,優選為0.5~50萬道爾頓,最優選為0.8~30萬道爾頓。其中分子量在1萬到50萬的透明質酸叫做低分子量透明質酸,分子量在1萬道爾頓以下的透明質酸又可叫做寡聚透明質酸。

本發明傷口護理用敷料可以將有效成分加上適合的輔料制成多種劑型,本發明劑型包括但不限于液體制劑、半固體制劑、粉末制劑,均為外用。例如,液體制劑可以為溶液劑、氣霧劑等,半固體制劑可以為凝膠劑等,粉末制劑可以為粉霧劑、散劑等。

液體制劑和半固體制劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為0.05%~2.5%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.1%~3.0%,可溶性銀鹽的含量為0.005%~0.5%。

進一步的,溶液劑和氣霧劑中,高分子量透明質酸及其鹽的用量為0.05%~0.5%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.5%~1.5%,可溶性銀鹽的含量為0.01%~0.1%。

進一步的,凝膠劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為0.5%~2.0%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為0.5%~2.0%,可溶性銀鹽的含量為0.01%~0.1%。

粉末制劑中,高分子量透明質酸及其鹽的含量為2%~20%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為2%~20%,可溶性銀鹽的含量為0.1%~5%。

進一步的,粉霧劑和散劑中,高分子量透明質酸及其鹽的用量為5%~15%,低分子量透明質酸及其鹽或寡聚透明質酸及其鹽的含量為5%~15%,可溶性銀鹽的含量為0.5%~5%。

本發明各劑型所用的輔料都是現有技術中比較常用的輔料,輔料的用量根據現有技術的指導,本領域技術人員可以很容易的獲得。例如,溶液劑中,除有效成分外,以水補足100%;氣霧劑中,除有效成分外,還包含輔料氟氯烷烴類拋射劑,含量10%~40%,然后以水補足100%;凝膠劑中,除有效成分外,還可包含輔料聚乙二醇、丙二醇或甘油,含量3%~8%,然后以水補足100%;粉霧劑中,除有效成分外,還包含輔料高嶺土、二氧化硅等補足100%;散劑中,除有效成分外,還包含輔料高嶺土等補足100%。

本發明采用高、低分子量透明質酸共用,發揮多重功效。高分子量透明質酸具有優良的黏彈性、保濕性及吸水性,其在本發明傷口護理用敷料中的作用包括:(1)目前,普遍認為保持傷口濕潤能加速傷口的愈合,2000年美國FDA新頒布的行業指南中強調:保持創面濕潤環境是標準的傷口處理方法。高分子量透明質酸的保濕性能夠營造并維持一個利于組織生長的濕性微環境,但不會造成過度潮濕,這樣利于組織細胞呼吸,促進循環;利于消除組織水腫,利于上皮組織遷移、增生;可以軟化痂皮、自溶清創,促進傷口無瘢痕化愈合。(2)高分子量透明質酸具有極大的吸水性,能夠吸收創傷組織的滲出液,避免傷口進一步感染;(3)作為一種天然的高分子醫學材料,是一種安全性高、生物相容性良好的凝膠基質,其優異的黏彈性可為凝膠制劑提供適宜的黏度和黏附性,不需再添加卡波姆、纖維素類等其他高分子凝膠基質材料,保證凝膠劑的形態。

低分子量透明質酸及寡聚透明質酸除具有一定的保濕性能外,對傷口愈合還具有高分子量透明質酸所不具有的獨特作用,包括:(1)促進血管生成,該作用是通過促進內皮細胞的增生、移動等而發揮的。血管生成活性對組織的修復非常重要,新生組織的生成必須依托于新生血管的生成。血管生成是指從周圍已經存在的成熟血管芽生出新的微血管過程,它開始于傷口形成后24~48?h,第5天達到高峰,在傷口修復過程中發揮重要作用。(2)低分子量透明質酸還能夠清除過多的自由基,減少細胞氧化損傷,促進細胞的免疫活化和促進骨生成,這些過程對于創傷愈合均具有重要作用。(3)低分子量透明質酸和寡聚透明質酸由于分子量低,更易滲透至皮膚深層,從而能夠更有效的發揮促血管生成和清除自由基作用。另外,透明質酸是聚陰離子物質,在生理條件下完全離子化,作為一種重要的細胞基質,所提供的離子流對于細胞信號傳導非常重要,而細胞信號是傷口愈合時細胞遷移所必需的。

本發明高、低分子量透明質酸共用,可以對傷口愈合發揮速效和長效的作用。直接加入的低分子量透明質酸可以快速發揮促血管生成作用,高分子量透明質酸在創傷部位可以被慢慢降解為低分子量透明質酸,從而發揮低分子量透明質酸的長效作用。與現今所公開的單一分子量的透明質酸類產品相比,本發明產品在效果上有明顯的優勢。

本發明使用的可溶性銀鹽優選為硝酸銀,與納米銀相比,硝酸銀方便易得、質量穩定、使用歷史悠久、抑菌譜廣、抑菌效果明確。銀離子可促進受損細胞的修復與再生,去腐生肌,抗菌消炎改善創傷周圍組織的微循環,有效地激活并促進組織細胞的生長,加速傷口愈合,減少疤痕生成。

本發明敷料主要成分為可溶性銀鹽和高、低分子量透明質酸及其鹽,敷料可以制成多種劑型,滿足不同需要,屬于生物醫用材料應用領域。其中高分子量透明質酸具有優良的黏彈性、保濕性及吸水性,低分子量透明質酸具有顯著的促血管生成作用,兩種分子量的透明質酸共用對傷口愈合不僅具有多重功效,還可發揮速效和長效的作用。可溶性銀鹽質量穩定、抑菌效果好,與高、低分子量透明質酸復配可以起到協同增效的作用。該敷料可用于感染或未感染的燒傷、燙傷、刀傷、擦傷、褥瘡、皮膚潰瘍、糖尿病足潰瘍等的創面愈合,還可用于皮膚消毒,效果顯著。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明進行進一步的說明。

實施例1

凝膠劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量0.8萬道爾頓)透明質酸鈉1.5?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量200萬道爾頓)透明質酸鈉1.0?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.1?g,攪拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0?g,補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。

實施例2

凝膠劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量5萬道爾頓)透明質酸鈉1.5?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量150萬道爾頓)透明質酸鈉1.0?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.05?g,攪拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0?g,補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。

實施例3

凝膠劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量30萬道爾頓)透明質酸鈉1.0?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量120萬道爾頓)透明質酸鈉1.5?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.01?g,攪拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0?g,補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。

實施例4

溶液劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量10萬道爾頓)透明質酸鈉1.0?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量120萬道爾頓)透明質酸鈉0.2?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.05?g,攪拌使其溶解。補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。

實施例5

溶液劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量0.8萬道爾頓)透明質酸鈉1.0?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量200萬道爾頓)透明質酸鈉0.2?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.01?g,攪拌使其溶解。補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。

實施例6

氣霧劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量1萬道爾頓)透明質酸鈉0.8?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量120萬道爾頓)透明質酸鈉0.1?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.05?g,攪拌使其溶解,補足純化水至80?g。灌裝,填充20%氟氯烷烴類拋射劑,滅菌處理得產品。

實施例7

粉霧劑的制備:快速攪拌下,將高分子量(分子量150萬道爾頓)透明質酸鈉10?g、低分子量(分子量5萬道爾頓)透明質酸鈉10?g、硝酸銀顆粒1?g混合均勻,加入高嶺土50?g,二氧化硅29?g,混合均勻,粉碎、過篩,灌裝于干粉噴霧容器內,滅菌處理得產品。

實施例8

散劑的制備:快速攪拌下,將高分子量(分子量150萬道爾頓)透明質酸鈉15?g、低分子量(分子量5萬道爾頓)透明質酸鈉15?g、硝酸銀顆粒1?g混合均勻,加入高嶺土69?g,混合均勻,粉碎、過60目篩,灌裝于干粉噴霧容器內,滅菌處理得產品。

實施例9

溶液劑的制備:快速攪拌下,將低分子量透明質酸鈉1.0?g緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量透明質酸鈉0.2?g緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀0.05?g,攪拌使其溶解。補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。所取透明質酸分子量分別如下表所示:

實施例10

凝膠劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量10萬道爾頓)透明質酸鈉緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量150萬道爾頓)透明質酸鈉緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀,攪拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0?g,補足純化水至100?g,混合均勻。灌裝,滅菌處理得產品。所取各有效成分的用量分別如下表所示:

實施例11

氣霧劑的制備:快速攪拌下,將低分子量(分子量5萬道爾頓)透明質酸鈉緩慢加入適量純化水中,攪拌下再將高分子量(分子量120萬道爾頓)透明質酸鈉緩慢加入,充分溶解后,加入硝酸銀,攪拌使其溶解,補足純化水至80?g。灌裝,填充20%氟氯烷烴類拋射劑,滅菌處理得產品。所取各有效成分的用量分別如下表所示:

實施例12

散劑的制備:快速攪拌下,將高分子量(分子量150萬道爾頓)透明質酸鈉、低分子量(分子量5萬道爾頓)透明質酸鈉、硝酸銀顆粒混合均勻,加入高嶺土69?g,混合均勻,粉碎、過60目篩,灌裝于干粉噴霧容器內,滅菌處理得產品。所取各有效成分的用量分別如下表所示:

一、產品性能檢測:

1.??????24h殺菌率

參照2010年版中國藥典附錄ⅪⅩ?N《抑菌效力檢查法指導原則》進行殺菌效力測定。

(1)????試驗菌

金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、白色念珠菌、黑曲霉。

(2)培養基

胰酪胨大豆瓊脂培養基、沙氏葡萄糖液體培養基,濕熱滅菌。

(3)菌懸液制備

取各試驗菌的新鮮斜面培養物各1支,加入3~5?ml滅菌純化水,用接種環將瓊脂表面的培養物洗脫,制成菌懸液。然后用滅菌吸管吸出菌懸液至無菌試管中,加入滅菌純化水制成1?ml含菌液約108?cfu的菌懸液。

(4)?供試液接種

參照2010年版中國藥典附錄Ⅺ?J?《微生物限度檢查法》中的方法來制備供試液。分別向10?ml實施例2、實施例4和實施例6的供試液中接種試驗菌,接種菌量為每1?ml樣品106?cfu。將接種試驗菌的供試液置20~25℃避光貯存,并防止污染。

(5)存活菌數測定

供試液加入菌液24?h后,各取樣1?ml,用滅菌純化水稀釋成1:10、1:102、1:103、1:104等稀釋級,每個稀釋級做2個平板,加入金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌的供試液用胰酪胨大豆瓊脂培養基,置30~35℃培養箱培養3?d計菌落數;加入白色念珠菌、黑曲霉的供試液用沙氏葡萄糖液體培養基,置20~25℃培養箱培養5?d計菌落數。

(6)結果??

以最高的平均菌落數乘以稀釋倍數的值報告1ml供試品中所含菌落數,24?h存活菌落數見表1。

從表1結果可看出,實施例2、4、6在24?h內對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、白色念珠菌、黑曲霉的殺菌率均大于99.9%。實施例中的硝酸銀是殺菌劑,通過該實驗表明,對于不同劑型硝酸銀含量相同時其殺菌效果相當,且很低的硝酸銀用量(0.05%)即能將試驗菌幾乎全部殺死。

對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果

取36只Wistar大鼠,體重160~180?g,隨機分為6組:實施例2組、實施例4組、實施例6組、對照組1(1%分子量150萬道爾頓的HA與0.05%硝酸銀制成的凝膠)、對照組2(1%分子量10萬道爾頓的HA與0.05%硝酸銀制成的溶液)、對照組3(陽性對照組,給予磺胺嘧啶銀軟膏)。實驗前24?h用脫毛劑(8%硫化鈉溶液)將大鼠背部脫毛,脫毛面積約4cm×4cm,用清水洗凈、擦干,分籠喂養,自由進食、進水。24?h后腹腔注射2%硫噴妥鈉麻醉,仰臥位將大鼠固定于造模木板上,使其背部皮膚暴露于模版孔內,將模版置入70℃水浴中12s,造成淺Ⅱ度燙傷。燙傷后分別在各大鼠的背部涂藥,并用無菌紗布覆蓋創面,每1天換藥一次。分別在第3天和第6天觀察創面結痂面積,并觀察創面最后脫痂愈合的時間。結果見表2。

從表2可看出,透明質酸的加入對傷口愈合有很明顯的促進作用,并且從各實施例組和對照組1、2可以看出,實施例組大鼠創面愈合的時間均顯著縮短(P<0.05),說明高低分子量透明質酸復配時與單用高分子或低分子量透明質酸相比傷口愈合時間明顯縮短,可明顯加速燙傷大鼠的創面愈合。

二、透明質酸分子量對產品性能的影響

1、以實施例9中12組產品為例,研究透明質酸分子量變化對產品性能影響,其中測試項目為產品24h殺菌率和產品對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果,24h殺菌率按上述(1)-(5)的方法進行,最終測試各供試液對試驗菌的殺菌效果(24?h存活菌落數)。對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果按上述方法進行,最終測試產品第3天和第6天的創面結痂面積和平均脫痂愈合時間。

、12組產品實驗結果如下:

2.1?24h殺菌率

從上表可以看出,實施例9各組產品均具有很好的殺菌效果。

2.2??對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果

從上面數據可以看出,透明質酸分子量的選擇對創口愈合效果有較大影響,上述數據中,第2、3、8、9、10組愈合效果較好,第1、4、7、11、12愈合效果次之,第5、6組愈合效果較差,由此可以看出,高分子量透明質酸120-200萬道爾頓為優選范圍,低分子量透明質酸0.8-30萬道爾頓為優選范圍,在此范圍外效果有所降低。

三、各有效成分用量對產品性能的影響

1、以實施例10中各組產品為例,研究產品中各有效成分含量變化對產品性能影響,其中測試項目為產品24h殺菌率和產品對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果,24h殺菌率按上述(1)-(5)的方法進行,最終測試各供試液對試驗菌的殺菌效果(24?h存活菌落數)。對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果按上述方法進行,最終測試產品第3天和第6天的創面結痂面積和平均脫痂愈合時間。

2、各組產品實驗結果如下:

2.1?24h殺菌率

從上表可以看出,實施例10各組產品均具有很好的殺菌效果。

2.2??對淺Ⅱ度燙傷大鼠創面愈合的效果

從上面數據可以看出,高、低分子量透明質酸、硝酸銀的變化對產品性能均產生較大影響,從上面數據可以看出,各有效成分在優選用量范圍時產品效果最好,在此范圍外效果有所降低。按照此方法對粉霧劑、散劑、溶液劑和氣霧劑中有效成分含量影響進行實驗研究,其規律與凝膠劑一致,優選范圍效果最好。

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