鬼佬大哥大
  • / 52
  • 下載費用:30 金幣  

用于保持健康、以及治療急性和慢性疾病的脂類補充劑.pdf

關 鍵 詞:
用于 保持 健康 以及 治療 急性 慢性 疾病 補充
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201180039539.2

申請日:

20110812

公開號:

CN103200827B

公開日:

20160518

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A23J7/00,A23L33/135,A23L33/115,A61K31/66,A61K31/683,A61K31/70 主分類號: A23J7/00,A23L33/135,A23L33/115,A61K31/66,A61K31/683,A61K31/70
申請人: 過敏癥研究集團有限公司
發明人: R·A·塞蒂內里,J·F·帕爾默
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 61/373,178,13/208,255
專利代理機構: 余姚德盛專利代理事務所(普通合伙) 代理人: 戚秋鵬
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201180039539.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

營養補充制劑適合于特定細胞和線粒體功能的增強,包括磷脂和化學前體的富集制劑,其含有具體確定濃度的磷脂酰甘油、磷脂酸、卵磷脂、和線粒體和細胞膜磷脂分子以及其他可取的成分。也提出了從微生物、植物和其他來源富集提取細胞和線粒體膜分子和前體的方法。所述配方可以與養分、前生物和益生菌(微生物)因子組合,以增加通過消化道的生物利用度,并且增加所述細胞和亞細胞水平的吸收。這些脂類組合可以用于治療與醫學病理、慢性疾病和綜合征相關的線粒體疾病,或者以保持正常線粒體功能的脂類平衡,并且以不同形式給藥。所述多種組合特別地富含所述正確的磷脂和正確的脂肪酸殘基,其可以被用于治療器官、組織、細胞和系統。

權利要求書

1.用于保持或恢復個體、或該個體特定器官系統中細胞和線粒體健康,或者用于治療具有特定疾病或磷脂缺陷癥的個體的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述磷脂包括混合物,所述混合物具有19-29%卵磷脂(PC)、15-25%磷脂酰乙醇胺(PE)、3.5%-10%磷脂酸(PA)、10-18%磷脂酰肌醇(Pi)、磷脂酰甘油(PG)2-10%、10-20%糖脂類和5-11%其它磷脂,包括磷脂酰絲氨酸(PS)。2.根據權利要求1所述組合物,具有7%磷脂酸(PA)、5%磷脂酰甘油(PG)、24%卵磷脂(PC)、20%磷脂酰乙醇胺(PE)、14%磷脂酰肌醇(PI)以及少于8%的磷脂酰絲氨酸(PS)或在人體內轉化形成PA、PG、PI或PS的前體。3.根據權利要求2所述的組合物,進一步包括一種或多種至多15%糖脂類,至多8%的其它磷脂、以及至多7%的其它材料。4.用于保持或恢復個體心臟的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體心臟的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物是磷脂混合物,所述磷脂混合物具有29%至33%的磷脂酰甘油(PG),38%至42%的卵磷脂(PC),24%至28%的磷脂酰乙醇胺(PE),以及至多5%的磷脂酰絲氨酸(PS)或在人體內轉化為PG、PC、PE或PS的前體,并且可選地包括1%至5%的磷脂酰肌醇(PI)。5.根據權利要求4所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加所述個體心臟組織中所述磷脂的磷脂濃度。6.用于保持或恢復個體腦的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體腦的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有6%至39%的磷脂酰甘油(PG)、29%至41%卵磷脂(PC)、14%至42%磷脂酰乙醇胺(PE)、以及11%-18%磷脂酰絲氨酸(PS)或在人體內轉化為PG、PC、PE或者PS的前體,并且可選地包括1%至5%磷脂酰肌醇(PI)。7.根據權利要求6所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的腦組織中的濃度。8.根據權利要求7所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的腦灰質或腦白質中的濃度。9.用于保持或恢復個體肺的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體肺的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有18%至22%磷脂酰甘油(PG)、51%至55%卵磷脂(PC)、17%至21%磷脂酰乙醇胺(PE)、6%-10%磷脂酰絲氨酸(PS)或PG、PC、PE或PS的前體,并且可選地包括從1%至5%磷脂酰肌醇(PI)。10.根據權利要求9所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的肺組織中的濃度。11.用于保持或恢復個體腎的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體腎的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有40%至44%的磷脂酰甘油(PG)、31%至35%的卵磷脂(PC)、22%至26%的磷脂酰乙醇胺(PE)、3%的磷脂酰絲氨酸(PS)或者在人體內轉化形成PG、PC、PE或PS的前體化合物,并且可選地包括從1%至5%磷脂酰肌醇(PI)。12.根據權利要求11所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的腎組織中的濃度。13.用于保持或恢復個體骨骼肌的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體骨骼肌的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有21%至25%的磷脂酰甘油(PG)、46%至50%的卵磷脂(PC)、24%至28%的磷脂酰乙醇胺(PE)、以及至多5%的磷脂酰絲氨酸(PS)或在人體內轉化形成PG、PC、PE或PS的前體化合物,并且可選地包括從1%至5%磷脂酰肌醇(PI)。14.根據權利要求13所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的骨骼組織中的濃度。15.用于保持或恢復個體血漿的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體血漿的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有25%至29%的磷脂酰甘油(PG)、68%至72%的卵磷脂(PC)和至多5%的磷脂酰乙醇胺(PE)或在人體內轉化形成PG、PC、PE或者PS的前體化合物,并且可選地包括1%至5%磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰絲氨酸(PS)。16.根據權利要求15所述的組合物,其中當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的血漿中的濃度。17.用于保持或恢復個體血小板的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有磷脂缺陷癥的個體血小板的片劑、膠囊或粉劑形式的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物包括磷脂混合物,所述磷脂混合物具有21%至25%磷脂酰甘油(PG)、38%至42%卵磷脂(PC)、26%至30%磷脂酰乙醇胺(PE)、以及7%至11%磷脂酰絲氨酸(PS)或在人體內轉化形成PG、PC、PE或PS的前體化合物,并且可選地包括1%至5%磷脂酰肌醇(PI)。18.根據權利要求17所述的組合物,當遞送至所述個體時,所述磷脂的一種或多種的所述百分比足以增加其在所述個體的血小板中的濃度。19.用于保持或恢復個體或該個體特定器官系統中的細胞和線粒體健康,或者用于治療具有特定疾病或磷脂缺陷癥的個體的治療組合物,所述組合物包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物,包括合適的載體介質,以遞送其至所述個體,其中所述組合物除了菊粉以外還包括:20.根據權利要求1所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以可植入形式或以可注射、口服、經粘膜或經皮遞送的形式提供。21.根據權利要求20所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以溶液、懸液、凝膠或作為微球的形式提供以注射遞送,任選包括賦形劑、溶解度改變劑和生物可接受聚合物。22.根據權利要求20所述的組合物,其中所述可植入形式包括含有所述混合物的棒、含有所述混合物的盤或含有所述混合物的可植入泵、各自用于遞送所述混合物至人體的棒、盤或泵。23.根據權利要求20所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以溶液、片劑或膠囊的形式提供以口服遞送。24.根據權利要求20所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以片劑、栓劑、舌下噴霧劑或被配制用于凝膠或乳霜的形式提供以經粘膜遞送。25.根據權利要求24所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以小片或被配制用于舌下遞送的片劑、陰道栓劑的形式提供以經粘膜遞送。26.根據權利要求20所述的組合物,其中菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的所述混合物以水性和非水性溶液、凝膠、洗劑、氣溶膠或粉劑的形式提供以經皮遞送。27.包括菊粉和磷脂或在人體內轉化形成磷脂的前體化合物的混合物的組合物在制備用于保持或恢復個體、或該個體內特定器官系統中細胞和線粒體健康,或者用于治療具有特定疾病或磷脂缺陷癥的個體的片劑、膠囊或粉劑形式的藥劑中的用途,所述組合物包括合適的載體介質,以遞送所述混合物至所述個體,其中:a)所述混合物中與所述菊粉組合的特定磷脂或前體化合物被選擇以提供有效維持所述個體體內存在的磷脂在適合維持線粒體健康的預定磷脂水平的特定磷脂,或b)當遞送至具有所述特定磷脂的一種或多種缺陷的所述個體時,增加所述個體內適合減少或去除所述磷脂的所述缺陷的所述特定磷脂的數量,其中所述磷脂包括混合物,所述混合物具有19-29%卵磷脂(PC)、15-25%磷脂酰乙醇胺(PE)、3.5%-10%磷脂酸(PA)、10-18%磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)2-10%、10-20%糖脂類和5-11%其它磷脂,包括磷脂酰絲氨酸(PS)。

說明書

本申請要求于2010年8月12日提交的美國臨時申請61/373,178的權益。

富集營養的補充劑被描述為包括保持(或修復)細胞和線粒體健康的必需成分。這些分子的膜必需分子和化學前體,以適合于脂類替代治療的補充劑形式提供。設計本文提出的過程和制劑,以在哺乳動物體內添加和補充在細胞中的脂類,包括但不限于,磷脂酰甘油(PG)、卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酸(PA)和相關的磷酸化-和糖-磷脂(含有亞油酸(LA)、其它健康脂肪酸和磷脂(PI)前體。此外,通過控制或修改脂質源植物或微生物(脂質源材料)的生長條件,選擇特定的物種產生所需的脂類,從脂類源材料純化和提取富集化合物,并且添加預先存在的脂類產物與其他成分的組合,從而建立獨特的組合物。在多種制劑的制備過程中,可以利用這些組合物,所述制劑專為用作提供通過多種途徑遞送的營養治療,以滿足不同的健康需求以及醫療和器官特異性的缺陷。其他應用針對功能性食品、醫藥食品、支持一般健康,提高了運動性能,改善生活質量,提高認知功能(如精神不集中,頭腦清晰和集中度),增加能量以增強體力活動,和增加健康的營養物以支持代謝。

此外,公開了具有所需的終產物脂肪酸的富集磷脂源。

背景技術

線粒體是細胞內細胞器,其為所有細胞代謝的目的,將食物能量轉化為高能分子形式的細胞能量。線粒體被兩層磷脂(PI)膜(″內部的″和″外部的″膜)包封,其富含某些形式的脂肪酸、磷脂和其他脂類,相對于體內的大多數細胞結構。線粒體膜的主要脂類成分是心磷脂(CL)。CL在線粒體中可以占總脂類多達20%,并且它與幾種其它PL和對產生細胞能量重要的蛋白質分子相關。例如,CL與細胞色素氧化酶相關,其在電子傳遞系統中定位于線粒體內膜中。它也與幾種其它PL和對于產生細胞能量重要的蛋白質分子相關。CL損傷與許多病理相關,包括氧化應激(IwaseH.T.etal,Biochem.Biophys.Res.Comm.222(1),83-89,1996)和衰老(ParadiesG.F.M.eta/.,FEBSLett.406(1-2),136-138,1997)。在巴特氏綜合征中,重塑心磷脂被認為是病理的原因,往往是致命的(ParadiesG.F.M.etal,FEBSLett.406(1-2),136-138,1997;Valianpour,F.etal,JournalofLipidRes.44,560-566,2003)。

電子傳遞被啟動,當還原當量(電子)從復合體I(NADH脫氫酶)和復合物II(琥珀酸脫氫酶)進入所述系統。這些復合物的酶成分面向被線粒體膜包封的線粒體基質。如本文使用的,所述術語″面向″用于指示,分子的化學成分向另一分子的特定成分延伸。電子傳遞繼續從復合體I和復合體II至CoQ、復合體III、細胞色素C、以及復合體IV,伴隨著產生高能量分子(例如ATP)。最終轉移是至分子氧,伴隨形成水。所述內膜將基質與線粒體胞液分離,所述線粒體胞液包含在內膜和外膜之間。所述外膜對于具有分子量小于10,000Da的分子是可滲透的,但是所述內膜僅對于小的脂溶分子以及通過傳遞機制轉移的物質是可滲透的。

線粒體具有組織-至-組織和器官-至-器官之間的差異。例如,心臟線粒體是獨特的(相對于其它形式細胞的線粒體),因為它們具有面向線粒體胞液的復合物I-相關NADH脫氫酶。因此,心臟線粒體對于某些種類導致損傷線粒體的藥物更加敏感。由于在細胞所述磷脂組合物和線粒體膜中,所述組織-至-組織之間的差異,具有與靶向器官匹配的磷脂組合物的營養補充物的施用,如本文所教導的,其對于保持正常的磷脂平衡是有益的。

總之,線粒體對于氧化性損傷是非常敏感的。更具體地,線粒體基因和線粒體膜杜宇導致氧化性損傷的細胞活性氧/細胞氮(ROS/RNS)是敏感的。至于膜磷脂,氧化改變了它們的結構。這可能影響脂類流動性、滲透性和膜功能(Conklin,K.A.,Nicolson,G.L,″MolecularReplacementInCancerTherapy:ReversingCancerMetabolicAndMitochondrialDysfunction,Fatigue,AndTheAdverseEffectsOfCancerTherapy″Curr.TherapyRev.4:pp66-76,(2008))。

在美國超過50百萬人患有慢性退行性疾病。雖然目前尚不清楚導致這些問題的線粒體缺陷;但是顯然地:由于線粒體功能可測量的干擾,在慢性退行性疾病中線發生粒體功能障礙。即使是自身免疫性疾病,如多發性硬化癥,Sjogrens綜合征,狼瘡,類風濕性關節炎似乎表現出線粒體功能障礙。

線粒體功能障礙與許多固體癌癥相關,被認為是老化過程的中心,并且被發現是各種物理和化學劑的毒性的共同因素。線粒體病理癥狀包括肌肉無力或體力不支,心臟衰竭或心律紊亂,癡呆,運動障礙,卒中樣發作,神經性耳聾,失明,眼瞼下垂,眼睛活動受限,嘔吐和癲癇發作。

此外,異常線粒體與多種疾病相關,包括涉及線粒體DNA(mtDNA)變化的遺傳性疾病。突變和遺傳可能會導致mtDNA和核DNA(nDNA)變化。

心磷脂(CL)是線粒體脂類的重要組成部分。哺乳動物CL有四個酰基鏈,以及兩分子的磷脂酰甘油(圖1)組成。多達90%的脂肪酸結合在哺乳動物心磷脂中,僅包括亞油酸(LA),亞油酸是非飽和的ω-6脂肪酸,Holman命名法18∶2(n-6)。LA可以在植物油中很容易獲得,特別是在紅花、葡萄籽和向日葵油(圖2)中。

CL的生物合成通過幾個步驟發生,在磷脂酰甘油與胞苷二磷酸甘油二酯組合之前(圖3)。生物合成的詳細描述在美國專利號6503700中,在此通過參考引入本文,其中的部分說明:

″CDP-甘油二酯(CDP-DAG)是重要的分支點中間物,在甘油磷酸基磷脂生物合成途徑中磷脂酸(PA)的下游(Kent,Anal.Rev.Biocheni.64:315-343,1995)。在真核細胞中,PA,所有甘油磷脂的前體分子,其通過CDP-DAG合成酶(CDS)轉化成CDP-DAG或者通過磷酸水解酶轉化成DAG。在哺乳動物細胞中,CDP-DAG是磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)和心磷脂(CL)的前體。甘油二酯是真核細胞中三酰基甘油、磷脂酰乙醇胺和卵磷脂前體。因此,在真核磷脂代謝中,在CDP-甘油二酯和甘油二酯之間磷脂酸的分離一定是重要的調節點(Shenetal,J.Biol.Chem.271:789795,1996)。在真核細胞中,CDP-甘油二酯對于在所述線粒體中磷脂酰甘油和心磷脂的合成,以及在內質網中與其他可能的細胞器中合成磷脂酰肌醇(PI)是必需的。PI,反過來,是合成一系列脂類第二信使的前體,例如磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2)、DAG和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。特別地,PIP2是磷脂酶C的底物,其在應答多種細胞外刺激時被激活,導致產生兩個脂類第二信使;也就是說,DAG以激活蛋白激酶C,以及IP3以從內部儲存中釋放Ca.sup.++(Dowhan,Anal.Rev.Biochem.66:199-232,1997)″。

在老化過程中已觀察到CL重塑,從而使所述酰基鏈LA被高度不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸和花生四烯酸所取代。鑒于此,如本文所闡述的那樣,這被設想:通過提供亞油酸酰基PG的脂類替代治療可以修復或扭轉與老化和其他病理相關的心磷脂重塑。

螺旋藻屬是藍細菌基,通常與藻類相關。作為食物補充劑的螺旋藻已經是常見的,可能很多年了。作為營養補充物,其通常被收集、干燥或者冷凍和磨成粉末狀。對于多種成分的特定提取方法在下文公開。螺旋藻天然地產生約48%的亞油酸,并且也是PG顯著的來(Bujard-E.U.,Braco,U.,Mauron,J.,Mottu,F.,Nabholz,A.,Wuhrman,J.J.,Clement,G.,3rdinternationalCongressofFoodScienceandTechnology,Washington1970)。

作為天然食品的螺旋藻被表明具有幾種藥理功能(Torres-Duran,P.V.,Ferreira-Hermosilo,A.F.,Juarez-Oropeza,M.A.LipidsinHealthandDisease6:33,2007)。從螺旋藻中提取植物色素的方法已經被描述(美國專利號4,851,339,Hills)。色素使用非極性有機溶劑提取,所述色素被吸收到淀粉凝膠上,去除溶劑,并將所述色素在乙醇中重提取。

螺旋藻與ω脂肪酸結合,以提供組合物,通過局部給藥治療或者預防炎癥和/或疼痛(美國專利號5,709,855,Bockow)。獲得高比例的長鏈多不飽和脂肪酸(具有20至22個碳原子)的過程,其中所述原料來自植物來源、藻酸鹽或角叉膠殘基在美國專利號5,539,133,Kohn,etal.中公開。

鈣鹽被用來使藻青素水溶性,作為提取方法,特別是在螺旋藻物種中(美國專利號4320050,Rebeller,等人)。所述色素用含有鈣在每升0.02至0.2克的水性溶液提取,提取溫度從15℃至45℃,時間15分鐘至1小時。該過程需要重復兩次。需要進一步的有機萃取,以獲得其他藻青素(如類胡蘿卜素和葉黃素)。

微藻,例如,螺旋藻物種也是PL的另一來源。環境因素影響螺旋藻的脂肪酸組合物(Funteu,F.等人,PlantPhys.andBioch.35(l)63-71,1997),并且可以被用來控制靶向脂肪酸的產量,如PG。特別是,磷酸鹽和錳鹽的生長介質的改變可以影響PG的產量。另外,不同的物種含有不同比例的脂肪酸,并且可以識別高產物種(Muhling,M.等人,JournalofAppliedPhycology,vol17:22,137-146,2005)。

一些含有毒素的PL來源,可污染脂質提取。例如,許多藍藻種能產生毒素作為天然防御機制。所述培養物也可以被產生微囊藻素(其表現神經毒性、肝毒性,皮膚毒性和細胞毒性)的其他物種污染。微囊藻素是環七肽,氨基酸在七個位置具有變化。有毒的種是能污染培養的藍藻,包括微胞藻屬(Microcystis)、魚腥藻屬(Anabaena)和束絲藻屬(Aphanizomenom)。

聲稱改善線粒體功能的生物濃縮或提取物,包括來自鯊魚、鱈魚、鮭魚和其他物種;各種植物油和卵磷脂。魚油提取物包括預期的成分,例如ω-3脂肪酸。魚油補充劑,稱為或含有90%的ω-3脂肪酸,并且是純的、經臨床驗證和FDA批準的處方藥(美國專利號7,439,267,Granata,etal.)。

紅花、向日葵、葡萄籽和橄欖油以及其它聲稱具有高亞油酸含量的,能促進心臟將抗和低膽固醇水平。亞油酸和相關的心磷脂前體在美國臨時申請2008/0318909中描述,以治療心臟相關癥狀和疾病。美國專利號6,348,213,Barenholz,etal.,描述直接靜脈注射PC引起心臟肌肉細胞脂類組合物的衰老相關變化扭轉。

卵磷脂是大豆或蛋黃的油狀或粉末狀提取物。卵磷脂有時候作為其同義詞使用,由于其主要成分磷脂酰膽堿(PC)。其它卵磷脂成分包括磷脂磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酸(PA)。此外,糖磷脂代表半乳糖脂,具有一個(單半乳糖-)或兩個(二半乳糖-)甘油二酯。卵磷脂主要由PC組成。已經知道了數百年以上,并有多項關于加工和修飾卵磷脂的專利。正如下面所討論的,本文所公開的化合物使用卵磷脂基,它們經歷獨特的分餾和重組過程,以富集特異性和非特異性的脂質組分,并生成新的物質組合物,以適應滿足待治療個體的特定的健康要求。

已知的組合物,作為NT因子銷售,并且本文所指NT1,列于表1中,先前已被證明可以改善線粒體健康。所述先前的NT因子已經可以市售獲得,添加作為營養補充劑的專有成分共混物,包括但不限于氧化鎂(6mg),甘氨酸鎂,(0.03mg)多聚煙酸鉻,(1.8mg),檸檬酸鉀(5mg),α-硫辛酸(10mg),兩歧雙歧桿菌(5mg),赤糖糊(3mg),作為硼葡萄糖酸鈣的硼,(0.03mg),來自菠蘿的菠蘿酶,(每克2400明膠消化單位,100mg),甜菜根纖維(5mg),來自甜菜或甘蔗糖的低聚果糖(250mg),嗜酸桿菌(3.57mg的微膠囊,提供250百萬的活性有機體),L-精氨酸,如L-精氨酸鹽酸(13mg),來自Alliumsaliva球莖的氣味改性大蒜,最低為10,000ppm的蒜素電位中,10mg,PABA,對氨基苯甲酸(50mg)處理,雙泛酰硫乙胺,(輔酶A前體)(50mg),米糠提取物(250mg),螺旋藻,鈍頂節旋藻,微藻(10mg),添加硫,來自OptiMSM(28.85mg)或更低的量(11.15mg)(以增加硫酸鹽,當硫酸鎂被氧化鎂替代時),牛磺酸(13mg)和輔酶Q10。

表1

NT因子(NT1)(現有技術制劑)

*NT1含有NT因子(營養療法的注冊商標,Hauppauge公司,NY11788)設計的專利組合物,其含有大約93%PC并且其中溶解的PC約24%是18∶2亞油酸。

美國專利號4812314,Barenholz等人,描述了使用卵PC非口服遞送以在心臟肌肉的脂類組合物中產生變化,如通過血清CPK水平下降所表明的,增加長壽和改進能育性。

脂類替代治療,也稱為分子替代治療,已經表明,使用NTl對多種健康缺陷是有效的營養支持。一個實施例是用于經歷化療的癌癥患者。研究考察表明,NTl,與抗氧化劑和其它營養物的聯合表明,修復由氧化應激導致的損傷。通過在細胞膜和線粒體膜中替代損傷的脂類分子,在細胞中的能量產生成分被改善,并且化療的急性和慢性副反應在大多數化療患者(其經歷了NT因子和抗氧化劑和其它營養的方案)中都減少了(NicolsonGL,ConklinKA,ReversingMitochondrialdysfunction,fatigueandtheadverseeffectsofchemotherapyofmetastaticdiseasebymolecularreplacementtherapy,Clinical&ExperimentalMetastasis2007Dec5)。

已經從海洋生物群落中提取磷脂(美國出版申請20090028989)。所述脂類餾分在非極性溶劑中溶解,其中磷脂形成大型膠粒子,其從其它脂類和非極性毒素通過微量過濾分離。水性多步驟過程也用于從蛋黃提取磷脂(美國專利號6,217,926,Merkleetal)。

當卵磷脂和卵磷脂餾分或提取物對于軀體細胞的脂類替代治療有益時,它們不被配制,以含有特定比例的磷脂(其在不同器官的線粒體膜中發現)。但是,由于它們與線粒體的系統相似性,許多細菌種類(例如螺旋藻)含有合適濃度PG(如在心臟組織中發現的)。生長因子,條件和五種選擇,每個影響培養物中脂肪酸的分布。美國專利號7,476,522,Putten,等人描述了通過添加合適的前體至所述培養基中,從纖毛培養物中富集γ-亞麻酸。美國專利號6,579,714,Hirabayashi,等人描述了微藻的培養設備,以產生高水平的高度不飽和脂肪酸、光系統色素和/或多糖。優化豆形蟲屬(Colpidium)的生長條件,一種原生動物,以最大化γ-亞麻酸的產量(美國專利號6,403,345,Kiy,等)。可以制備螺旋藻(S.platensis),以產生可萃取油的GLA含量在12和26%之間(MahajanG.,Kamat,M小995;Appl.Microbiol.Biotechnol.,43,466-9;Nichols,B.W.,Wood,B.J.B.,1968;Lipids,3,46-50)。

增強培養微生物生長的不同方法在專利文獻中出現過。例如,(美國專利號5,541,056,Huntley等人)已經公開一種方法增加在培養微生物中的生長(通過控制混亂)。

有幾種轉基因方法,增加蛋白質和脂肪酸在植物中的表達(例如美國專利號6,075,183,Knutzon等;美國專利號6,503,700,Leung)。美國出版申請20100166838描述了PG的用途,所述PG是心磷脂的前體,作為改善線粒體功能和能量生產。PG也被稱為一種增加水溶性藥物溶解性的因子(美國專利號6,974,593,December13,2005,Henriksenetal.)。在(美國專利號6,495,532,Bathurstetal.)中,在組合物中使用的溶解-磷脂酸抑制細胞凋亡。

發明概述

本文提出,利用動物組織、植物物種、真菌、酵母、原生動物和細菌,作為多種磷脂的來源,包括但不限于PG。細菌可以含有痕量的PG多達70%的磷脂。在植物中,PG形成20至30%的所述磷脂,這主要在葉綠體中發現。除了識別生物來源產生顯著量的PG,所述亞油酸形式的PG是PG的優選形式,在保持人類線粒體健康中使用的優選形式。其它器官特定的磷脂,例如18∶1PS也是合適的,例如,改善心理功能。

脂質(含有稱為作為NT因子的化合物)已被公知并在過去作為膳食補充劑使用(見表1)。本文公開一種獨特的分餾卵磷脂或者其它脂類濃縮物的方法,以及微生物材料(例如螺旋藻、小球藻或其它物種)獨特的提取/分餾和純化方法。這些分餾方法提供新的和獨特的制劑,其富含特定的磷脂(例如PG)以及抗氧化劑、和營養因子。一個實施方案包括從植物卵磷脂富集PL的制劑。新的脂類制劑A特別地富含磷脂酸。新的脂類制劑C特別地富含卵磷脂。新的脂類制劑E特別地富含磷脂酰乙醇胺。新的脂類制劑G特別地富含磷脂酰甘油。新的脂類制劑I特別地富含磷脂酰肌醇。新的脂類制劑S特別地富含磷脂酰絲氨酸。這些富集的制劑然后用于靶向遞送至線粒體和細胞膜,以進行脂類替代治療-一種營養程序,導致損傷細胞脂類用正確脂類、或者正確平衡健康和正常功能的脂類、以及每長度具有合適酰基鏈和不飽和度的脂類的天然替代。雖然大豆是一種常見的植物來源的卵磷脂,卵磷脂,可以從各種不同的植物來源中提取,例如紅花,向日葵或其他油類種子。來自不同來源,或來自相同來源生長在不同的年份的卵磷脂,可以有不同濃度的脂類。可以使用來自不同來源的卵磷脂的共混物,制備“標準化的”或可再現的組合物,或產生富含特定脂類的組合物。

一類新的化合物或組合物,簡稱為Cyanithins,也被公開。所述Cyanithins包括微生物或植物提取物,其具有的磷脂類似于在來自植物提取物種發現的卵磷脂餾分。CyanithinA特別富含磷脂酸。CyanithinC特別富含卵磷脂。CyanithinE特別富含磷脂酰乙醇胺。CyanithinG特別富含磷脂酰甘油。CyanithinS特別富含磷脂酰絲氨酸。新的脂類制劑和Cyanithins可以被合并或添加特殊的營養物質,從而為總體健康以及治療(涉及線粒體損傷和細胞膜損傷的)特定疾病提供有針對性的健康益處。此外,所述脂類屬性,特別是特定的或一般的磷脂基的脂肪酸屬性可以通過添加甘油三酯或其它脂肪酸源改善,其富含或包括純的特定脂肪酸或它們特定脂肪酸的組合。這些新的混合物在下文中稱為“組合”。

本發明公開了營養和益生菌組合物,其通過以下途徑中的一個或多個增加線粒體功能,以及所有營養物質的生物利用度:

首先,各種新脂類制劑和Cyanithins以及與卵磷脂和特定脂肪酸的組合配方提供細胞和線粒體脂類,從而增加了運輸的營養成分,如維生素、抗氧化劑、葡萄糖、與其他。這些脂質替換在膜結構中損壞或丟失的脂類,并且恢復和復活細胞和線粒體(使關鍵目標分子流入和流出細胞和亞細胞室)的能力。

其次,各種新脂類制劑和Cyanithins以及卵磷脂和特定脂肪酸的組合配方,通過修復線粒體膜增加了細胞運輸和其它功能所需的能量,結果,增加了電子傳輸的效率,以生產高能量分子,例如ATP和NADH。

第三,可以用(具有或不具有益生元包含物(例如低聚果糖FOS)的)益生菌的多種組合和其它營養物質,強化各種新脂類制劑和Cyanithins以及與卵磷脂和特定脂肪酸的組合配方,從而促進在消化道中的健康細菌。所述組合,通過增加來自消化系統的吸收以及增加(通過單個細胞和亞細胞結構的)營養物質吸收,從而增加生物利用度,代表在藥物學和保健科學中新穎的和重要的進步。

第四,營養成分可以被添加。定位細胞膜和線粒體健康的營養補充劑通常包含:

a)輔酶Q10(以下簡稱為輔酶Q10);

b)L-肉堿中的各種形式,如乙酰基L-肉堿,乙酰L-肉堿精氨酸二鹽酸鹽(專利),肌肽,L-肉堿富馬酸鹽,和L-肉堿酒石酸等等(以下簡稱為L-肉堿);

c)兩種形式中的α-硫辛酸,和

d)卵磷脂(以下簡稱為PC)。

此外,各種抗氧化劑維生素如A、B、D、E和K經常包括在內。

這些新的營養補充劑組合物,用以刺激和保持線粒體和細胞健康,包括富集濃度的脂類(替換細胞和線粒體膜中衰老的、損傷的或重建的脂類)。此處所描述的是改進的組合物,包括新的和獨特的脂類制劑和Cyanithins以及組合(含有含有專門種植、純化和提取的濃縮物,所述濃縮物含來:(自生物來源、如螺旋藻或其他物種的)特定磷脂和糖磷脂以及特定脂肪酸、以及(來自現有的卵磷脂和特定的脂肪酸來源的)組合。這些新的制劑,以及制備它們的提取、分餾、組合和純化步驟,是獨特的;包括它們的組合物,以及利用其來解決線粒體缺陷和不足、以及其他器官疾病或特定系統的功能失調。

附圖簡述

下面的實施例是本發明優選實施例的說明,并且不應被視為限制。對于本發明很容易地理解和易于實踐,本發明將結合下面的附圖描述,為了說明而不是限制的目的,其中:

圖1代表心磷脂分子。

圖2代表亞油酸分子。

圖3是顯示在真核生物中,心磷脂生物合成的一個公式。

圖4是一個示意圖,示出了制備新脂類制劑A,C,E,G和S的新穎提取方法。

圖5是獲得Cyanithins純化方法的示意圖。

圖6是顯示先前獲得的NT因子功效的制圖。

圖7是在多種人類器官中PL分布的例子。

圖8是顯示脂類處理短期功效的示意圖。

圖9是示意圖,顯示完整組超過八周的平均重量損失。

圖10是示意圖,顯示應答組超過8周的平均重量損失。

圖11是示意圖,顯示完整組的平均臀部測量損失。

圖12是示意圖,顯示應答組的平均臀部測量損失。

圖13是示意圖,顯示完整組的平均腰部測量損失。

圖14是示意圖,顯示應答組的平均腰部測量損失。

圖15是示意圖,顯示完整組的平均體重指數損失。

圖16是示意圖,顯示應答組的平均體重指數損失。

圖17是示意圖,顯示完整組的平均基礎代謝率增長。

圖18是示意圖,顯示應答組的平均基礎代謝率增長。

圖19是示意圖,顯示完整組的平均饑餓指數。

圖20是示意圖,顯示完整組的總體疲勞得分。

圖21是示意圖,顯示新脂類制劑的能量評估。

圖22是示意圖,顯示認知功能的變化。

圖23是示意圖,顯示能量時間評估。

發明詳述

在表1中列出的NT因子是市售的組合物,描述如下:

“NT因子是細胞脂類混合物,其富含磷脂和糖磷脂,特別是,多不飽和卵磷脂和其他膜脂。它也包含對線粒體功能和細胞膜健康重要的必需脂肪酸和其它脂類、以及益生菌微生物,以增加腸道吸收(EllithorpeRR,SettineriR.NicolsonGL.PilotStudy:Reductionoffatiguebyuseofadietarysupplementcontainingglycopholipids.JANA2003)。

NT因子是使用專利過程提取和制備的營養復合物。它僅僅由食物組成,并且食物在下表列出:

磷酸糖脂(也稱為糖磷脂)-包括多不飽和卵磷脂、糖脂類和其他多不飽和磷脂酰營養物。

雙歧桿菌和乳酸菌細菌-冷凍干燥和微膠囊化,以懸浮活潑的狀態,具有電位以形成健康微生物菌落。

生長培養基-食物和細菌生長因子,以支持微生物菌落,包括:米糠提取物、精氨酸、甜菜根纖維、粗糖蜜、甘氨酸、對氨基苯甲酸,韭蔥、雙泛酰硫乙胺(雙歧桿菌生長因子)、牛磺酸、大蒜、二硼葡萄糖酸鈣、檸檬酸鉀、螺旋藻、菠蘿酶、天然維生素E、抗壞血酸鈣、α-硫辛酸、低聚糖、B-6、煙酰胺、核黃素、肌醇、煙酸、泛酸鈣、硫胺、B-12、葉酸、吡啶甲酸鉻。

本發明的目的是提供新的和獨特的組合物,它提供了超過現有可獲得的脂類組合物(如NT因子(NT1))的顯著改善,以保持身體健康,改善生理指標(重量損失、體重、代謝率、饑餓、疲勞、認知功能、能量、和其他),并治療急性和慢性健康和疾病情況。本文也公開回收脂類的方法,以及在脂類治療中使用的新的脂質組合物來源。

在圖4中示意性示出的是-種方法,用于提取和/或分餾卵磷脂的混合物,以提供脂類和磷脂的富集來源,以進行細胞和線粒體脂類替代治療。卵磷脂是一種PC、PI、PE、PS和PA的富集來源,但不包含顯著量的PG。通過本文提出的組合物和程序以解決這種缺陷。本文所公開的新的脂類制劑被設計成類似于線粒體和細胞膜脂類混合物。新的脂類制劑最大化脂類替代過程,并最大化提高細胞的健康和膜功能。

還公開了,并在圖5中示意性地示出的,是一種用于提取/分餾和純化的生物物質的方法,以富集特定的磷脂和糖磷脂以及抗氧化劑的,以產生新的組合物,在本文中稱為Cyanithin。

一個具體的實施方案包括為螺旋藻和其他物種(包括植物、動物、真菌、和單細胞有機體和細菌(包括藻類))的提取和純化過程。去除有氧化性的有毒重金屬、以及環境毒素(如PCB、二惡英、有機磷、微囊藻素、和其他的)的提取和純化過程。此外,所述過程富集天然抗氧化劑(如維生素E),和藻青素(其與光合生物天然相關,例如葉綠素和許多其他)的含量。所述過程特別地富集所述PG(或其他目標PL)濃度,含有脂肪LA餾分,并對于其它目的,硬脂酸或油酸(18個碳)和棕櫚酸(16個碳)脂肪酸。

在細胞和亞細胞水平改進的營養和脂類的吸收,由必要的的膜成分磷脂提供。這些成分包括特定的脂類,其更換或修復損壞的膜脂,并允許增加關鍵分子流入和流出細胞和亞細胞室。

此外,本文所描述的益生元和益生菌材料以及生長培養基,可用于與關鍵脂類、抗氧化劑、維生素、和其他營養物質組合,從而促進消化道中的細菌生長,特別是那些種類促進增強脂類、營養素、抗氧化劑和其它期望的分子吸收進入循環系統。

新脂類制劑A和CyanithinA富含磷脂酸和糖磷脂。新脂類制劑C和CyanithinC富含卵磷脂和糖磷脂。新脂類制劑E和CyanithinE富含磷脂酰乙醇胺和糖磷脂。新脂類制劑G和CyanithinG富含磷脂酰甘油和糖磷脂。新脂類制劑I和CyanithinI富含磷脂酰肌醇和糖磷脂。新脂類制劑S和CyanithinS富含磷脂酰絲氨酸和糖磷脂。這些新脂類制劑和Cyanithin通過在圖4和/或5中提出的過程生產,以分離和濃縮預期的脂類,然后將其與具有特定期望脂類屬性的組合物組合。

公開一種富集特定磷脂脂肪酸的新過程。在第一實施方案中,提出磷脂富集的所述18∶2亞油酸含量。在典型的過程中,富含亞油酸的甘油三酯混合物用于溶解脫油卵磷脂,以約6份卵磷脂至4份的甘油三酯的比率。可以得到高亞油酸含量的油,例如,從油料種子(如紅花,向日葵,和葡萄籽)。所述組合的脂類養分被稱為組合A。

所述組合A可以噴到或以其他方式結合載體,以提供干燥粉末。通常情況下,使用的載體如麥芽糖糊精。木薯糊精和干燥劑也可以添加,以改善不同的用途的處理性能,如食品、飲料、化妝品、保健食品、功能性食品、醫療食品、預混劑、和藥品。所述制作的粉末通常包含多達約88%的組合A,但負載系數可以改變,以標準化選擇的組分(如亞油酸或特定磷脂)。

進一步的實施方案是濃縮的磷脂酰絲氨酸,具有油酸(18∶1),通過使含PS干粉與富含油酸的油(例如低芥酸菜子油、橄欖油、美洲山核桃油、高油酸紅花油、或高油酸向日葵油)重組。這可以促進后消化和吸收動力學,重組PS成在哺乳動物大腦和其他組織中發現的匹配形式。

進一步的實施方案是富集特定磷脂與棕櫚酸(16∶0)。這可有利于后消化和吸收動力學,重組PG成在哺乳動物肺流體或其他組織中發現的匹配形式。

進一步的實施方案是富集特定磷脂與α-或γ-亞麻酸。這可有利于后消化和吸收動力學,重組磷脂成在哺乳動物組織中發現的匹配形式。

進一步的實施方案提供酶轉化為特定磷脂種類的改進原料。比如,為了產生PS以使人類神經健康,優選使用從高油酸含量的原料卵磷脂。雖然通常使用大豆卵磷脂,油菜卵磷脂將產生更高數量的具有油酸酰基鏈的PS,其更加緊密地模仿哺乳動物的大腦中發現的PS。在另一個例子中,線粒體健康的脂類的原料最好是較高的亞油酸,例如來自紅花、向日葵、葡萄籽油的卵磷脂。具體而言,高亞油酸紅花、向日葵、和葡萄籽卵磷脂被確定為治療一般健康狀況,以及特定線粒體和心臟健康。

進一步的實施方案是富集的新脂類制劑,含有菊粉。特別地,具有預期脂肪酸的可食用油與菊粉組合,以生產粉末。

該粉末被優選負載有從約12.5%至約50%的油,并可以用在食品、飲料、保健食品和藥品的制造。

所述新脂類制劑、Cyanithins和組合,單獨或組合使用,有各種各樣的用途,包括但不限于、藥品、藥材、營養補充劑、功能性食品、醫療食品、軟膏、和增溶劑。下面列出的通用輸送系統,它采用了大量常規使用的可接受藥物載體或介質,僅僅代表的許多實施方案,現有技術本領域的技術人員可以使用施用所述化合物、合物和本文所述Cyanithin配方。

注射的藥物傳遞系統包括,但不限于,溶液、懸浮液、凝膠、微球和聚合物注射劑,并可以包括賦形劑,如溶解度改變劑(例如,乙醇、丙烯乙二醇和蔗糖)和聚合物(例如,聚己內酯和PLGA)。可植入系統包括棒、光盤和泵,并可以包含賦形劑(如PLGA和聚己內酯)。

口服遞送系統,包括但不限于,片劑和膠囊。這些可以包含賦形劑,如粘合劑(例如,羥丙基甲基纖維素,聚乙烯吡咯烷酮,以及其他的纖維素材料和淀粉),稀釋劑(例如,乳糖和其他糖類,淀粉,二鈣磷酸鹽和纖維素材料),崩解劑(例如,淀粉聚合物和纖維素材料)和潤滑劑(例如,硬脂酸鹽和滑石)。

粘膜遞送系統包括,但不限于,小片,片劑,栓劑,舌下噴霧劑或片劑,陰道栓劑,凝膠劑和乳膏,并且可以包含賦形劑等作為增溶劑和促進劑(如丙二醇,膽汁鹽和氨基酸),和其他的介質(例如,聚乙二醇,脂肪酸酯和衍生物,和親水性聚合物,如羥丙基甲基纖維素和透明質酸)。

皮膚遞送系統包括,但不限于,水性和非水性凝膠、乳膏、外用保存、復合乳劑、微型乳劑、脂質體、軟膏、二甲基亞砜(DMSO)、水和非水性溶液、洗滌劑、氣霧劑、烴基和粉末,并且可以包含賦形劑,例如增溶劑、滲透促進劑(例如、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)、和親水性聚合物(例如、聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一個實施方案中、藥學上可接受的載體是脂質體或透皮增強劑。

對于溶液、懸浮液和粉末,可復水的遞送系統,包括但不限于,介質,如懸浮劑(例如,樹膠,黃原膠,纖維素和糖),濕潤劑(例如,山梨糖醇),增溶劑(例如,乙醇,水,聚乙二醇和丙二醇),表面活性劑(例如,月桂基硫酸鈉,Span,吐溫,和十六烷基吡啶),防腐劑和抗氧化劑(例如,對羥基苯甲酸酯,維生素E和C,和抗壞血酸),防結塊劑,涂布劑,和螯合劑(如EDTA)。

本文公開一種獨特的從植物來源分餾卵磷脂或者其它脂類濃縮物的方法,以及一種獨特的從生物材料(例如螺旋藻或其它種類,或其組合)提取/分餾和純化方法,以產生富含磷脂(例如PG和其它PL)、天然抗氧化劑和其它添加前生物和益生菌和營養因子的化合物、組合物和制劑。如本文使用的,″生物材料″用于識別單一或多細胞有機體,例如細菌和單細胞有機體,例如細菌和藻類,包括但不限于,產水菌屬、棲熱袍菌屬、類桿菌屬、Cyophaga、浮霉狀菌屬、藍細菌、變形桿菌、螺旋原蟲、革蘭氏陽性、綠色絲狀細菌、Pydrodicticum;Archea,包括:熱變形菌屬、T.celer,甲烷球菌屬、甲烷桿菌屬、Methanoscarcina、嗜鹽菌;真核生物包括:內阿米巴屬、粘液菌、真菌、纖毛蟲、鞭毛、滴蟲、小孢子蟲目和雙滴蟲。另一方面,“植物材料”用于識別農產品作為來源,包括先前在文獻中列出的植物來源(大豆等等),以及脈管植物,包括但不限于真雙子葉、單子葉植物、基本被子植物、裸子植物、蕨類和lycophyte;苔蘚植物,包括金魚藻、蘚類和苔類;輪藻植物,包括輪藻綱、colecochaetophyceae、zygnemophyceae、klebsormidiophyceae、chlorokybophyceae;綠色植物,包括trebouxiophyceae、chlorophyceae、ulvophyceae和prasinophyte等級;紅藻門和glaucophyte。一個實施方案由富含PL制劑組成,從植物卵磷脂制備。其它組合物富含磷脂酸、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或磷脂酰絲氨酸。這些富集配方,提供靶向遞送至線粒體和細胞膜過程的基礎,也稱為脂類替代治療,所述脂類替代治療是一種營養程序,其用正確的脂類取代損傷的細胞脂類,以保持健康和正常功能。此外,所述酰基鏈的長度和在所述化合物中的飽和度,可以被調節,以優化(通過遞送這些組合物獲得的)有益效果。

所述Cyanithin配方是基于微生物提取物(具有作為起始原料的生物材料),其類似于衍生自植物材料的卵磷脂餾分。新脂類制劑A、C、E、G、I和S以及CyanithinsA、C、E、G、I和S可以合并或添加特定的營養物質,以提供有針對性的健康效果,對于一般健康狀況和涉及線粒體損傷和細胞膜損傷的特定疾病。

此外,每個Cyanithin配方可以富含特定適合于預期的最終目的的脂肪酸。例如,可以CyanithinS可以富含適合于神經健康的油酸。CyanithinC和G可以富含用于線粒體健康的亞油酸。CyanithinG可以富含用于肺和皮膚健康的棕櫚酸。

此外,可以選擇用于產生不同Cyanithin的原料,使其富含特定的脂肪酸,以產生高產量的磷脂(為了預期的給定目的),例如,以匹配天然生物終點。例如,PS的原料可以含有豐富的油酸。目前的技術采用大豆磷脂為原料,但是,使用油菜籽或另一種高油酸含量原料將產生更多“正確”18∶1PS。在另一種情況下,治療線粒體和心臟疾病的原料,針對健康心磷脂,優選具有較高的亞油酸濃度。

根據此處的教導,增加線粒體功能的營養和益生菌組合物,也可以通過下面列出的至少三種具體的方式增加實際生物利用度,并且磷脂制劑以及Cyanithin的幾乎所有的營養成分可以提高通過添加特定或一般的脂肪酸混合物,或其它特定的或一般的脂類,以產生稱為組合物的新的組合。

首先,新脂類制劑A、C、E、G、I和S和Cyanithin以及組合提供了細胞和線粒體脂類,從而增加了營養物質運輸,如維生素、抗氧化劑、葡萄糖和其他。所提供的脂類更換在膜結構中損傷或丟失的脂類,恢復和振興細胞和線粒體傳遞關鍵目標分子流入和流出細胞和亞細胞房室的能力,。

第二,新脂類制劑A、C、E、G、I和S和Cyanithin以及組合,增加細胞間運輸和其它功能所需的細胞能量,通過修復線粒體膜并從而提高電子傳遞的效率,生產出高能量的分子,如ATP和NADH。

第三,新脂類制劑A、C、E、G、I和S和Cyanithin以及組合,可添加了益生菌和益生元的營養,其促進在消化道的健康細菌。專門針對的細菌物種有助于在消化道內的消化物的營養和脂類順利通過消化系統的壁并進入循環系統。增加的生物利用度的組合,作為增加來自消化系統的吸收,以及通過單個細胞和亞細胞結構增加養分吸收,代表在藥品和保健品科學的一種新穎的和重要的進步。

NT因子的評估(NT1)

已經測試NT因子(NTl),以確定其有效性,扭轉與線粒體老齡化和脂質重塑相關的無數弊病。特別重要的是逆轉化療的負面副作用。化療導致多余的細胞氧化應激,通過有意產生活性氧(ROS)和細胞氮(RNS),針對癌癥細胞。此外,許多癌癥導致活性氧(ROS)和細胞氮(RNS)增加。氧化應激也導致在正常細胞中不希望的副作用,并且被指為在天然或過早老化、慢性疲勞和其他中的因素。(Nicolson,G.L.Lipidreplacementtherapy:anutraceuticalapproachforreducingcancer-associatedfatigueandtheadverseeffectsofcancertherapywhilerestoringMitochondrialfunction.CancerMetastasisRev.29(3):543-552(2010);Nicolson,G.L.″MetabolicSyndromeAndMitochondrialFunction:MolecularReplacementAndAntioxidantSupplementsToPreventMembraneOxidationAndRestoreMitochondrialFunction″.J.Cell.Biochem.100:1352-1369(2007);Nicolson,G.L.andEllithorpe,R.″LipidReplacementAndAntioxidantNutritionalTherapyForRestoringMitochondrialFunctionAndReducingFatigueInChronicFatigueSyndromeAndOtherFatiguingillnesses″.J.ChronicFatiqueSyndr.,13(1):57-68(2006))。

逆轉化療負效應的能力,在解決人類和其它物種中其它與氧化應激相關的問題中,提供了可能成功的指示。疾病和綜合征(其中線粒體功能被損傷)的實施例為:神經變性疾病(ALS,MS,Alzheimer′sDisease,帕金森氏癥,peripheralneuropathies,等)和其它神經紊亂,PAD,中風,慢性疼痛,神經行為疾病(ASD、ADD、ADHD、亞斯伯格綜合征等),代謝性疾病和糖尿病,冠心病-ASHD,腦血管疾病,自身免疫性疾病,風濕性疾病,如類風濕性關節炎,骨關節炎,狼瘡,硬皮病,多發性肌炎,肩周炎,疲勞運動的疾病(如CFS,纖維肌痛綜合征,海灣戰爭疾病,哮喘和其他呼吸系統疾病),GI疾病(如IBS、IC、CD、生育、懷孕和新生兒、聽力損失),慢性感染(如肝炎、前列腺炎、泌尿系統和膀胱感染、支原體、衣原體感染、HIV等),壓力,各種形式的手術(如器官移植、組織修復、重建手術),各種形式的癌癥,視力保健,口腔保健,酗酒,老齡化等。

NT因子(NT1),在人體臨床研究和動物模型中已經測試。Seidman等人發現,NT因子防止在18日至20月齡大鼠中與衰老相關的聽力損失。NT因子轉換聽力界限從在控制年齡的動物中35-40db到在測試組中13-17db。結果是顯著性差異(P<0.005)。他們還發現,NT因子保留耳蝸線粒體功能,如羅丹明-123運輸檢測測量,以34%增加線粒體功能。羅丹明-123被運送到線粒體,在線粒體功能齊全的情況下它被還原。(Seidman,M.,Khan,M.J.,Tang,W.X.,etal.influenceoflecithinonMitochondrialDNAandage-relatedhearingloss.OtolaryngolHeadNeckSurg.127:138-144(2002))。

NT因子(NT1)已被用于在癌癥患者中的維生素和礦物質的的混合物(PropaxTM;www.propax.com),以減少影響癌癥治療的副效應,如化療引起的疲勞、惡心、嘔吐等與化療相關的副作用(ColodnyL.,LynchK.,FarberC.,PapishS.,etalJANA2:17-25,2000).

在12周雙盲,交叉,安慰劑對照,隨機臨床試驗,接受化療、PropaxTM(含NT因子)補充劑的癌癥患者,導致乏力、惡心、腹瀉、受損味覺、便秘、失眠等生活質量的指標改善。百分之六十四(64%)的患者在本研究中報告在這些和其他化療中引起的副作用顯著改善,額外的29%表現出有益的結果,證明了副作用穩定(副作用沒有進一步增加)。在隨后治療中,在研究中使用PropaxTM補充劑的對照組,所述患者現在接受PropaxTM補充劑,報告惡心、受損味覺、疲倦、食欲不振、惡心感覺和其他指標迅速改善。包括NT因子的PropaxTM在初步研究中使用,在嚴重疲勞、老年受試者(>60歲)中,具有各種臨床診斷,以減少疲勞,如通過所述Piper疲乏量表(PiperB.F.,LinseyA.M.,Dodd,M.J.Oncol.NursingForum.14:17-23,1987;PiperB.F.,DribbleS.L.,DoddM.J.Oncol.NursinqForum,25:667-684,1998)測量的。已經發現,疲勞減少約40%,從嚴重至中度疲勞,在使用含NT因子的Propax8周以后。所述結果高度顯著(p<C0.0001)(EllithorpeR.R.,SettineriR.,NicolsonG.L.JANA.6(1):23-28,2003)。

另一項檢測NT因子(NT1)對疲勞的影響的研究,在中度和輕度疲勞的受試者中進行。這項研究的目的是要確定他們的線粒體功能(作為衡量運輸和還原羅丹明-123)是否與疲勞評分的改善一致,隨著給藥NT因子而改善。這個臨床實驗的結果在圖6中示出(Agadjanyan,M.,Vasilevko,V.,Ghochikyan,A.,Berns,P.,Kesslak,P.,Settineri,R.A.andNicolson,G.L.;NutritionalSupplement(NT因子)RestoresMitochondrialFunctionandReducesModeratelySevereFatigueinAgedSubjects.J.ChronicFati^queSvndr.,11(3):23-36(2003))。

經過8或12周的NT因子,分別有33%或35.5%減少疲勞。使用經過驗證的儀器獲得的結果,以測量疲勞,是有非常顯著性意義(p<0.001)。在所述脂類替代實驗中,具有適度疲勞的患者疲減少勞平行于線粒體功能的顯著提高。此外,在疲勞和線粒體功能之間有很好的對應關系(圖6)。通過使用NT因子僅僅8周,線粒體功能顯著(p<0.001)改善。

在12周的NT因子使用后,線粒體功能與在年輕、健康成年人中發現的類似(圖6)。在12周后,NT因子使用中斷,重新測量所述受試者的疲勞和線粒體功能。它們的疲勞和線粒體功能介于起始值和8周或12周NT因子發現的值,表明了持續使用補充劑可能需要維持較低的疲勞分數,并顯示線粒體功能改善。所述結果表明,線粒體脂類替代治療能顯著恢復線粒體功能(Nicolson,G.L.andEllithorpe,R.J.ChronicFatigueSyndr.,13(1):57-68,2006)。

這些研究的基礎上,得出的結論是,能源生產隨衰老下降,并且與某些疾病似乎相關,部分地,與通過ROS和RNS的線粒體膜脂質過氧化和未能修復或更換損壞的膜分子相關。膜損傷和隨后的線粒體功能障礙(通過活性氧)也可導致線粒體DNA(mtDNA)的修改(尤其是基因突變和缺失)。所述線粒體衰老理論提出的慢性退行性疾病發展的結果是,部分地,隨著時間的推移,積累線粒體DNA突變和缺失以及對線粒體膜的氧化性損傷(WeiY.H.,LeeH.C.EXP.Biol.Med.,227:671-682,2002;SastreJ.,PallardoF.V.,GarciadelaAsuncionJ.,VinaJ.,FreeRadicalRes,32(3):189-198,2000;KowaldA.Ex^p.Geronto1.,34:605-612,1999)。

這些研究將某些慢性疾病的發展與線粒體膜脂質過氧化和線粒體DNA損傷聯系。因此,mtDNA與線粒體膜的損傷似乎涉及衰老相關退行性疾病的病原,導致(對細胞生存和衰老本身重要的)基因表達的變化。恢復線粒體膜的完整性和流動性對于優化電子傳遞鏈功能是重要的。能源生產隨衰老和疾病下降,連同增加氧化應激可以修改膜脂和增加線粒體膜滲透性,并激活細胞死亡程序(凋亡)(Koboska,J.,Coskun,P.,Esposito,L.,Wallace,D.C.Proc.Nat.Acad.Sci.USA,98:2278-2283,2001)。總之,這些因子可能在衰老過程中起主要角色,并且它們也影響衰老相關退行性疾病的進展(Johns,D.R.N.Engl.J.Med.333:638-44,1995)。

在一周內,新脂類制劑對疲勞減少的影響

先前原始專利制劑的NT因子(于表1中示出的組合物)表明在2和3個月的時間間隔疲勞減少。然而,利用在下面的表2中列出的新脂類制劑(這里也稱為NT2),變化水平和快速改善發現顯著和意外的改進的快速發現利用。

表2

新脂配方(NT2)

在結束一個星期的治療后,進行了臨床研究以測量疲勞水平。在線對疲勞的調查用來評估新脂類制劑結合抗氧化劑/維生素混合物的效果,所述組合稱為NT2B-維生素復合體。在研究中使用的所述NT2B-維生素復合物包含NT2與另外的抗氧化劑/維生素混合物,如下面表3中列出:

表3

NT2B-維生素復合物

其它成分:蔬菜硬脂酸,交聯羧甲基纖維素鈉,植物硬脂酸,蔬菜,微晶纖維素,二氧化硅,藥用釉料。.

NT2B-維生素復合體顯著減少疲勞,如Piper疲勞量表(PFS)(如經過驗證的測量儀器適應在線使用)來衡量的,在一周內,在67例的平均年齡為57.3歲的組中,平均36.8%(P<C0.001)和不同程度的疲勞。在使用NT上述因素制定的結果上,這是顯著的改善。男性和女性之間對補充劑的應答沒有差異,而且在研究過程中沒有發生不良事件。

測試受試者具有可衡量的疲勞(PFS上3-10)。建議每名參加者的每日劑量分為早晨3粒和晚上2粒NT2乙維生素復合體(如上所述組合物)為期一周。不通過他們以前的成績,在第一周結束時,對所有受試者進行重復的PFS評估。PFS是由22個數字標注的從0(不疲勞)到10(重度)疲勞的問題。這些問題衡量主觀疲勞的四個方面:行為/嚴重(6題);情感/含義(5題);感覺(5題);和認知/情緒(6題)。答案被用來計算四個縮型/尺寸的分數和總疲勞分數。標準化的α(Cronbach′sα)不低于任何分量表的0.90,以及22個問題的整個分數的標準α為0.96,表明已建立的工具有出色的可靠性。

NT2B-維生素復合體改善了適度疲勞受試者總體疲勞得分,如由PFS測量的(表4)。初始PFS組平均(平均±平均標準誤差)總的疲勞得分為9.56±0.36,而且一周補充劑后提高到6.02±0.295或減少疲勞的36.8%。平均減少疲勞值是顯著的,經t檢驗(P<0.001)和Wilcoxon符號-秩(P<0.001)分析。在研究過程中沒有不良事件。

Piper疲勞量表可以進一步分解為子類,包括整體疲勞,行為/嚴重性,情感意義,感覺和認知/情緒(表5)。所有這些子類別顯示:在結束為期一周的試用期時,減少34.6%至40.6%,這表明在所有子類別的疲勞有改善。

在一周結束時,NT2B-維生素復合體配方導致減少疲勞35.4%。作為比較,事先可用NT因子式(NT1)(表1),需要周,以影響較小的或等效的疲勞減少。與較舊的性能相比,此發現有顯著改善的,不同的新NT2B維生素復合體配方的類脂制劑如本文所述。

表4

從Piper疲勞量表調查NT2B-維生素復合體治療的結果

*t-檢驗p<0.001

#wilcoxon符號-秩p<0.001

表5

從Piper疲勞量表調查NT2B-維生素復合體治療子類別的結果

(Nicolson,G.L.,Ellithorpe,R.,Ayson-Mitchell,C.,Jacques,BandSettineri,R.LipidReplacementTherapywithaGlycospholipid-Antooxidant-VitaminFormulationSignificantlyReducesFatigueWithinOneWeek.J.AmericanNutraceuticalAssociation,13(1):10-14(2010))

脂類能量飲料(NT3)的調查結果

以下為新脂類液體配方的測試結果,在本文中稱為NT3,其中僅含有磷脂組合物(NT2)列于上述表2中,作為液體的能量飲料遞送。

表6

脂類能量飲料(NT3)

分量2FLOZ.

每份量(59ml

其它成分:純凈水,Innulin,紅花油,

天然混合漿果味,甜葉菊,紅甜菜,檸檬酸。

對55名平均年齡56歲的志愿者(29名男性和26名女性),進行了脂類能量飲料(NT3)的影響評估。這項研究是為了確定此新配制的磷脂組合物在能量水平,疲勞,認知功能和心理清晰度的影響。600毫克的配方懸浮在兩盎司的水中,與漿果調味及甜葉菊混合作為甜味劑。本文所述的特定脂類在兩盎司的飲料中施用到29名男性和女性(平均年齡56歲)的總人口中。在受試者飲用飲料之前,填寫Piper疲倦調查問卷(PFS)。在完成調查后,每名志愿者飲用NTF脂類(NT5)補充劑。處理后2個小時,他們再次填寫PFS問卷。補充問卷中還使用了另外的PFS,而且后治療期間2個小時后填寫。

結果:對PFS前處理和后處理的響應進行了比較,并通過成對雙尾t檢驗進行統計學分析。在2個小時的試驗期間結束時,整體疲勞減少了36.2%(P<0.0006)。NT3施用后,分量表的行為/嚴重性,情感/含義,感覺,和認知/情緒減少32.3%(P<0.0007),34.1%(P<0.0016),29.8%(P<0.024)和27.6%(P<0.0001)(表7)。91%的參與者聲稱在飲用NT3組合物幾個小時內后,他們感到推動的能量。該組取得了59%的能量改善或“能量增加”,68%改善了頭腦清晰,和67%的改善精神集中(圖8)。

表7

NT3脂類Piper疲勞調查結果

參數 前處理 后處理 %減少 P值 整體疲勞 3.29±0.33 2.10±0.25 36.2 <0.0006 行為/嚴重性 2.54±0.10 1.72±0.10 32.3 <0.0007 情感/意義 2.99±0.14 1.97±0.16 34.1 <0.0016 感覺 4.06±0.42 2.85±0.68 29.8 <0.0242 認知/情緒 3.59±0.11 1.88±0.10 47.6 <0.0001

在同一試驗中,參與者治療后兩個小時回答補充問卷。反應表明,約70%的受訪者的經驗增加能量,增加頭腦清晰,提高精神集中和服用后一小時內提高集中度。(圖21,圖22)。報道百分之二十五的測試組在15分鐘內增加能量的感覺,7%的受訪者在30分鐘內增加能量的感覺,21%的受訪者在45分鐘內,和18%的受訪者在服用后1小時內增加能源(圖23)。

在兩小時的期間內顯著影響疲勞減少(能量增加)的能力,并感覺增加能量,頭腦清晰,精神集中并通過使用的NT5組合物濃度顯示出比現有技術的改善。應當指出,現有的NT因子本身并沒有被發現是在這短的時間內有效。此前研究的NT因子設定在臨床研究兩個月最低,其中顯示與此最近研究的兩小時期間內顯著減少的疲勞相比,減少了45%的整體疲勞。

這些數據顯示,在服用脂類能量飲料NT3補充后的幾個小時內提高能量知覺和認知功能。這項研究揭示了現有技術的改進,利用脂類能量飲料(NT3)磷脂配方,通過表現出相對中間益處應答,其與先前的脂類組合物(NT1)相反,所述NT1需要2至3個月,由先前的專利磷脂配方研究報道,從而獲得完全抗疲勞結果。

表8

添加菜豆的脂類(NT4)

為膳食補充劑,含有甲基磺酰基甲烷可從CardinalAssociates,inc.VancouverWashington購買。

其它成分:磷酸二鈣,微晶纖維素,蔬菜硬脂酸,植物油硬脂酸,交聯羧甲基纖維素鈉,二氧化硅,制藥釉。

除了菜豆(NT4),NT2脂類對體重、圍度、體重、食欲不振和疲勞的影響

使用天然口服補充混合物含FDA批準的淀粉酶抑制劑的減肥臨床試驗,在本文中所描述。

目標是確定是否受試者可以不增加食欲和疲勞安全地減肥,并不改變飲食或運動模式或使用藥物,草藥或咖啡因。兩個月的開放標注的臨床試驗已經啟動,30例患者使用口服混合物(健康CurbTM)NT4,包含淀粉酶抑制劑(500毫克白蕓豆提取物)每餐前30分鐘加500毫克的NT2。每周進行體重和測量,評估食欲,并使用Piper疲勞量表確定疲勞(PiperBF,DribbleSL,DoddMJ,等。修訂后的Piper疲勞量表:心理疲勞量表評估的婦女患有乳腺癌,腫瘤學護理論壇1998;25:667-684)。63%的參與者平均損失了6磅,伴隨著分別減少2.5和1.5英寸的腰圍和臀圍,而且整個參與者的組平均損失了3磅,平均分別減少了1.5和1英寸的腰圍,臀圍。伴隨著腰圍和臀圍,經歷了漸進的和連貫的減肥,在整個試驗期間體重指數(BMI)和基礎代謝率(BMR)減少。在整體減少了對甜食的渴望減少了44%,證明發生顯著的抑制食欲的饑餓。使用Piper疲勞量表,整個測試組的整體疲勞平均減少23%。脂類水平普遍得到改善,這表明改善心血管健康,而且臨床或血液化學沒有指出不良反應(Nicolson,GL.,Ellithorpe,R.,andSettineri,R.DietarySupplementHealthyCurbforReducingWeight,Girth,BodyMass,AppetiteAndFatigueWhileimprovingBloodLipidValuesWithNTFactorLipidReplacementTherapy.J.investMyalgicEncephalomyelitis3(1):39-48(2009).。雖然文章標題指的是NT因子,使用的脂類組合物為NT2,NT1)。

結論:在本試驗中絕大多數的受試者失去了重量,顯示為減少的腰圍和臀圍和整體的體重。他們的整體疲勞減少了,而且他們有了顯著的抑制食欲。NT2配方是完全安全的,沒有任何副作用,耐受性非常好,似乎是安全和有效的方法控制人的體重,沒有飲食或運動模式的變化。

重量和周長減少:整個組的參與者平均損失了3磅體重(圖9),平均分別降低1.5和1英寸的臀部和腰圍(圖10,11)。63%的參與者(應答組)伴隨著臀部和腰圍減少2.5和1.5英寸,分別為(圖13,14),失去了平均為6磅體重(圖12),而且參與者在整個試驗期間經歷了漸進的和連貫的減肥,隨著腰圍和臀圍的減少。

體重指數減少:計算出體重指數(BMI)作為重量(磅)乘以703除以身高(英寸)的平方。在整個0.18組平均的BMI有所減少(圖15)以及應答組為0.49(圖16)。

基礎代謝率降低:基礎代謝率(BMR)使用身高,體重,年齡和性別的變量來計算靜息代謝率。BMR的整體變化和應答組的變化分別示于圖17,18。這些計算如下:

女性:BMR=655+(9.6x體重(公斤))+(1.8x身高(厘米))-(4.7x年齡)

男性:BMR=66+(13.7x體重(公斤))+(5x身高(厘米))-(6.8x年齡(歲))

食欲抑制:整體饑餓減少44%(圖19),減少對甜食的渴望,因此,顯著抑制食欲的發生。

疲勞抑制:使用Piper疲勞量表整個測試組,顯示在試驗過程中整體疲勞平均23%的跌幅(圖20)。

脂類配置:脂類配置普遍提高(表9),這表明改善心血管健康,臨床或血液中的化學成分(數據未顯示)發現指出無不良反應。

表9

脂類化學

測量 第0天 第60天 葡萄糖 104.8mg/dl 104.4mg/dl 膽固醇 209.6mg/dl 200.7mg/dl 甘油三酯 142.6mg/dl 129.2mg/dl

HDL 56.9mg/dl 58.0mg/dl LDL(Calc) 124.2mg/dl 116.8mg/dl VLDL(Calc) 28.5mg/dl 25.8mg/dl 膽固醇/HDL比率 3.9 3.7 HDL/LDL比率 2.4 2.1

參與者經歷了伴隨著腰部和臀部漸進的和持續的減肥,體重指數(BMI)和基礎代謝率(BMR)在試驗過程中減少。在這項試驗中使用的NT2是現有技術的改進,并顯示第一次抑制食欲,控制體重,增加能量消耗,并減輕疲勞。此外,無不良反應報道,而且在試驗結束時,血液化學和脂類分析顯示受試者實際上有改善了脂類配置。

雖然已經普遍表明,可以通過遞送磷脂組合來提高物線粒體功能,本發明顯示出,可以通過新的磷脂配方(NT2)顯著提高了磷脂遞送的益處。可以通過調整組合物到特定器官,疾病狀態或確定的不足要及時治療,獲得更多的益處。這不僅僅是優化的組合物。相反,其需要準備特定的油脂和脂肪酸組合以及從新的來源獲得獨特的配方,包括生物源,以獲得特定的預期最終結果。如下面所解釋的,每個身體器官的正常功能和器官內的細胞,器官特異性的磷脂組合是必需的。此外,當用于治療不同的疾病時,這種器官特異性的磷脂的組合可能是不同的。在任何情況下,遞送選定的磷脂到返回的膜,細胞,器官或系統,以適當磷脂平衡,而不論變化是否是原因或效果,這里闡述作為有效的方法來解決異常。

雖然市售的磷脂可以進行組合,以形成所期望的組合物,用于遞送以在全身基準上或特定器官的基礎上維持正常的磷脂平衡,或以解決特定的疾病相關的磷脂不平衡,提取,純化,分餾和組合/組合過程,用于本文所公開的植物,動物,真菌,藻類,原生動物,細菌物種。脂類和磷脂配置,其在特定的磷脂部分富集,如PG,因而獲得。此配置,除了在某些磷脂部分不斷富集,類似于從蛋黃,大豆和其它來源在卵磷脂上的提取過程,當在植物,動物,真菌,藻類,原生動物,和細菌物種上使用這些程序時,可以用于制備特別需要的組合物。

作為一個實施例,新脂類配方的組合物的特定實施例包括以下磷脂:PC19-29%,優選約24%,PE15%-25%,優選約20%,PA3.5%-10%的,優選為約7%,PI10-18%,優選約14%,PG2-10%,優選約5%,糖脂10-20%,優選約15%,其它的磷脂包括磷脂酰絲氨酸(PS)5-11%,優選約8%,余量為其它材料(本文中所列出的所有的百分數均為重量%),作為總重量,約1350毫克每單位,其中日劑量為可能有多個單位,基于磷脂酸,新脂類配方A和CyanithinA在磷脂酸和糖磷脂中是富集的。基于卵磷脂,新脂類配方C和Cyanithin在卵磷脂和糖磷脂中是富集的。基于磷脂酰乙醇胺,新脂類配方E和CyanithinE在磷脂酰乙醇胺和糖磷脂中是富集的。基于磷脂酰甘油,新脂類配方G和CyanithinG在磷脂酰甘油和糖磷脂中是富集的。在磷脂酰肌醇中,新脂類配方I和CyanithinI是富集的。基于磷脂酰絲氨酸,新脂類配方S和CyanithinS在磷脂酰絲氨酸和糖磷脂中是富集的。脫油的新脂類配方可與甘油三酸酯油或其它油結合,在特定的脂肪酸中富集,對端點組合產品是所需的。例如,新脂類配方A可以與高亞油酸油脂富集,如紅花,向日葵,或葡萄籽油。新脂類配方S可以高油酸油中富集,如菜籽油,山核桃油和其它油。特定組合A的組合物,其中包括新脂類配方A富含亞油酸(來源于紅花或向日葵),列于表10中。

表10

組合A

種類 總百分比* 百分比18∶2 DGDG 3.34 1.23 MGDG 0.18 .149 PG 1.42 .275 溶血-PG 0.03 .023 PC 18.97 11.61 Lysp-PC 0.59 .614 PE 11.316 6.86 溶血-PE 0.42 .350 PI 14.92 3.30 PS 0.28 .067 PA 8.32 5.63 總磷脂 51.67 24.48(23.1) 紅花油 40 65-88 總組合A 99.67 58-67

作為實施例,而不是限制,可以無論從原料獲得PC-富集脂類源或由下面描述的方法提取脂類,并示意性地在圖4中示出。實施例的過程用于提取卵磷脂,以產生新的脂類制劑,如NT2,包括以下步驟:

a)120克卵磷脂或10克植物提取物,在在毫升的90%乙醇/10%的水溶液12(步驟A)中結合6.25至25克的合適酸(見下文);

b)混合物帶至沸騰,然后除去的熱量(步驟B);

c)將冷卻的混合物分離成溶劑(液體)部分14和不溶性部分16(步驟C);

d)來自步驟C的溶劑(液體)部分14冷卻至1℃而且從第二個不溶性部分20分離溶劑(液體)部分18,其在冷卻時形成(步驟D);此不溶部分16在步驟C中分離,而且來自步驟D的第二不溶性部分20被保留用于以下的步驟F。

e)來自步驟D的溶劑(液體)部分18被濃縮,在步驟E中,通過蒸發乙醇/水混合物留下三分之一的固體部分22。(另外,在步驟H中,直接使用液體部分18D);

f)在90ml的80%乙醇/20%的水24中,結合來自步驟C,D的不溶性部分16,18與1至4克合適的酸26(見下文)(步驟F),到沸騰;

g)來自步驟F的煮沸溶液冷卻至5.5℃,以從不溶性部分30(步驟G)分離可溶解的溶劑材料28;丟棄不溶性部分。

h)結合來自步驟D(或在步驟E中蒸發后的干燥材料)的溶劑部分與來自步驟G的溶劑部分28,而且蒸發液體,留下脂類30。

雖然90/10乙醇/水在上述步驟中是指定的,一個本領域技術人員根據本文的技術將認識到可以使用范圍廣泛的醇/水組合,包括高達100%的酒精,或甚至小于10%的醇,和其它醇,包括但不限于甲醇,異丙醇,丁醇,等,以及在溶劑萃取過程中可以使用常用的化學改性的醇。更進一步的是,醇類和其它醇相容的溶劑的組合,可以用來代替水。通過改變萃取劑的醇溶液(不同濃度或使用不同的醇)的組合物,所得的脂類最終產品的組合物還可以基于每個脂類組分的溶解度來進行定制,以在最終產品中獲得所需的磷脂。

干燥的可溶部分可重組,例如使用水,甘油,雙泛酰硫乙胺或其它合適的載體,或與其它合適的載體或賦形劑結合,如但并不限定于崩解劑,粘合劑,藥物的增溶劑,涂料,填充劑,抗氧化劑,抗粘著劑,稀釋劑,矯味劑,顏料,潤滑劑,助流劑,防腐劑,吸附劑,甜味劑,texturants,香料等,將所得的磷脂置為可用的形式。本技術領域的技術人員將認識到許多可替代的合適的載體或賦形劑。這些包括但不限于鈣硬脂酸,交聯聚維酮(PVP),磷酸二鈣鹽(DCP),羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維素(HPMC),硬脂酸鎂,麥芽糖糊精,(MCC)微晶纖維素,聚乙二醇(PEG),硅二氧化鈦,羧甲基纖維素鈉(CMC),交聯羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)鈉,羥基乙酸淀粉,蠟質玉米淀粉。當卵磷脂,植物材料,特別是油料種子的前體,或其他脂類含原料作為起始原料使用時,從圖4的過程中得到的干燥的可溶部分包括各種新的脂類配方。

用于在圖4中過程的合適的酸包括,但不限于硫辛酸,胡椒酸,Arrhenius酸,Bronsted酸,Lewis酸,單質子酸,多元酸,弱酸,強酸,無機酸,磺酸,羧酸酸。

第二次提取過程,在圖5的示意圖所示,可以使用生物原料100采用,以產生不同的新組合物,是指Cyanithin。在該提取步驟的一個實施方案中,參照圖5,如下所示:

a)供應合適的原料100(藻類,細菌等)(步驟A)

b)該原料100中使用非極性的,無毒的溶劑102提取,適合過程食品衍生物,用己烷作為優選的溶劑,在足夠的溫度下進行足夠長的時間(在室溫進行約30分鐘-5小時至約60℃),從原料提取的可溶性脂類和其他可溶組分。(步驟B)

c)從所提取的原料106分離提取-含己烷的溶液104,使用離心機或設置固體材料或從液體過濾而且固體被丟棄。(步驟C)

d)在分離的有機溶液104(己烷或其它溶劑與溶解的材料(步驟D)被暴露于真空中,氮氣鼓泡或其它蒸發過程以分離的溶質108,油中含有的脂類,有機溶劑中沒有油(步驟E)。

e)通過向油112(步驟F)中加入加入少量的水,該油是de-涂膠水,將水與油相混合,并從油狀112和水114相分離“涂膠”110(步驟G)形式。

h)涂膠110干燥或冷凍干燥以產生磷脂作為Cyanithin116(步驟1)。

然后,可以使用圖4中所示的提取協議的進一步提純磷脂的組分(Cyanithin)116。

使用非極性溶劑提取的提取工藝,獲得脂類提取物,其次由de-涂膠,無溶劑油具少量的水,以獲得的PL部分(Cyanithins)可以應用到其它的原料。各種新原料的實施例包括植物,動物,單細胞有機體:真核生物,單細胞有機體:原核生物,包括藻類,和酵母或真菌。有針對性的微生物可包括細菌,包括:Aquifex,熱袍菌屬,類桿菌屬,Cyophaga,浮霉狀菌屬,藍藻,變形桿菌,螺旋體,革蘭氏陽性,綠色絲狀菌,Pydrodicticum;古細菌,包括:Thermoproteus,T.celer,甲烷球菌屬,甲烷桿菌,Methanoscarcina,嗜鹽菌;真核生物,包括:Entamoebae,粘菌,動物,真菌,植物,纖毛蟲,鞭毛蟲,毛滴蟲,微孢子蟲,和雙滴蟲。

此外,可以選擇原料用于特定的天然(或修改)脂類以直接提供豐富的新組合物或Cyanithins。例如,如微藻物種含有磷脂酰甘油,可以被選擇作為原料。在這些微藻物種尋求脂類,包括前體到心磷脂,和磷脂酰甘油,并且可以包括,磷脂酸,甘油二酯,胞苷二磷酸甘油二酯(CDP-DAG),甘油-3-磷酸,3-sn-磷脂酰-1′-sn-甘油3′-phosphatidicacid;復合體脂氨基酸,如丙氨酰磷脂酰甘油和溶血酯酰甘油,磷脂酰絲氨酸,磷脂酰threonine;甜菜堿脂類如diacylglyceryltrimethylhomoserine,diacylglycerylhydroxymethyltrimehyl-β-alanine,和diacylgIycerylcarboxyhydroxymethylcholine;溶血磷脂如lyso磷脂酰甘油,lysobis磷脂酰甘油,溶血卵磷脂,溶血酯酰絲氨酸;糖磷脂,如糖基甘油二酯,磷脂酰葡萄糖,鞘脂。

此外,從這些前體原料的提取物可以與合適的脂肪酸富集,如棕櫚酸,亞油酸,α-亞麻酸,脂肪酸16∶0,18∶0,18∶1;n-3(ω-3);sn-1和sn-2位;18∶2(n-6)。根據被提取的器官或有機體中的不足,也可以選擇其它酰基鏈。

更進一步地,可以選擇在微型藻類生長的條件下操縱培養的或天然的生長條件,其促進磷脂酰甘油富集或導致在其它有針對性的存在脂類。例如,可以故意操縱的條件包括,但不限于調整光與暗周期,調節生長培養基的溫度;不同營養因子,添加如錳鹽以促進脂類代謝,調節生長培養基的pH值;調節生長培養基的鹽度;調整或調節生長物種的濃度和選擇原料,全部用于添加到生長培養基來加強和最大化生產磷脂酰甘油或其它靶向脂類。

來自微生物的cyanithin為一類新的補充,用于取代在組織特異性線粒體膜以及組織特異性細胞膜中發現的特征脂類。從微型藻類和其它生物體的脂類,特別是磷脂的提取和富集,提供各種各樣的磷脂和糖磷脂用于治療特定的人類疾病。不同的人體器官的磷脂組合物有很大的差別。新的脂類配方或Cyanithin專門設計的磷脂配置,它可以通過加入其它優選的化合物來富集,用于恢復多種器官特異性治療或疾病條件的健康,以及在阻止或逆轉衰老和疾病的影響。圖7列出了特定器官或組織磷脂配置的實施例。表21列出了各種配方的實施例,以滿足特定的疾病或器官。具體疾病的實施例,可以單獨用新的組合物或與Cyanithin結合,討論如下。

Cyanithin和/或新公開的組合物可以根據疾病和器官或組織的影響來定制特定的磷脂配置用于特定線粒體或細胞膜療法。另一方面,基礎提取物或Cyanithin(不調整組織特異性)可以用于例如,一般健康狀況,抗老化,改善生活質量和一般疾病治療。

卵磷脂和Cyanithin制備,提取和純化過程

參照圖4和圖5,各種天然材料的工藝方法,例如,以提高磷脂酰甘油的濃度,包括初步的制備,提取或濃縮天然材料(生物),例如微藻。

各種材料的例子,可以是加工的包括,但不限于細菌,例如,Aquifex,棲熱,擬桿菌,Cyophaga,浮霉狀菌屬,藍藻,變形菌,螺旋體,革蘭氏陽性,綠色的絲狀菌,Pydrodicticum;古細菌,包括熱變形菌屬,速生熱球菌,甲烷,甲烷桿菌,Methanoscarcina,嗜鹽菌;真核生物,包括:

Entamoebae,粘菌,動物,真菌,植物,纖毛蟲,鞭毛蟲,毛滴蟲,微孢子蟲,和雙滴蟲。這些微藻是首選的,因為他們生產或擁有有限數量的不希望的化合物。

靶向化合物的實施例是心磷脂和心磷脂前體以及磷脂酰甘油,其包括但不限于磷脂酸,甘油二酯,胞苷二磷酸甘油二酯(CDP-DAG),3-磷酸甘油,3-sn-磷脂酰-1′sn-甘油3′-磷脂酸,磷脂酰甘油;復合體脂氨基酸,如丙氨酰磷脂酰甘油和lysulphosophatidylglycerol,磷脂酰絲氨酸,磷脂酰蘇氨酸;甜菜堿脂,如二脂酰甘油基三甲基高絲氨酸(diacylglyceryltrimethylhomoserine),diacylglycerylhydroxymethyltrimethyl-beta-alanine,以及diacylglycerylcarboxyhydroxymethylcholine;溶血磷脂,如溶血磷脂酰甘油,溶血二磷脂酰甘油,溶血磷脂酰膽堿,溶血磷脂酰絲氨酸;糖磷脂,如糖基甘油二酯,磷脂酰葡萄糖,鞘脂類。

這些前體可以包括合適的脂肪酸,如棕櫚酸,亞油酸,硬脂酸,油酸,α-亞麻酸,脂肪酸16∶0,18∶0,18∶1;n-3(ω-3);SN-1和sn-2位;18∶2(n-6)。

作為第一步,從的微藻或其他材料中除去水。然后在373°K和0°K之間的溫度下凍結干材料,并保持在受控的壓力下。可替換地,樣本可以在選定的273°K和400°K之間沸騰。

可選擇的加工可以包括過濾或離心分離樣品以濃縮樣品和/或刪除不希望的物質或部分,固相和液相,或有機相和水相。作為替代方案,其可以是足夠的部分以通過重力或增加的重力引起分離成不同的層。

可能會在減優化的微型藻類中發現不希望的化合物,包括微囊藻素,自然和外源性毒素,有毒金屬,對人體有害的氧化劑,有機磷和其它農藥或肥料,和核酸。然而,較少所需的微型藻類可被純化,以減少或消除這些不希望的化合物例,例如通過在一個相中提高理想的組分的濃度。可以通過加入氣體,液體或固體化學品到樣品中來提高或引起分離部分成不同的相或中間層,或后續相或修飾分離條件,以減少在一個相中不希望的成分的濃度。

可以為其脂類配置選擇專門的物種加工,以為Cyanithin或新脂類配方A,C,E,G,I,或S提供豐富的目標脂類。

微型藻類,細菌,單細胞生物,植物,植物提取物,動物組織,動物提取物的的濃縮,提取,和純化,可以提供濃縮的天然抗氧化劑,蛋白質,和有益的生物分子。此外,可以恢復某些生物色素,包括但不限于葉綠素,葉黃素,β-胡蘿卜素,海膽酮,藍藻葉黃素,玉米黃質,角黃素,硅藻黃質,3′-羥基海膽酮,β-玉米黃質,顫藻黃質,加上藻膽蛋白藻藍蛋白和別藻藍蛋白。

脂類,磷脂和藻青素,以及其它有益的生物分子的部分獲自起始的生物材料,稱為Cyanithin,與從植物中提取的卵磷脂部分類似。

進行三組實驗以測試卵磷脂(小麥種)以及兩種藻類(螺旋藻和小球藻)的各種提取程序。進行提取以確定與市售的卵磷脂的原料相比,在用乙醇,甘油乙醇,和具α-硫辛酸的乙醇提取時是否有任何化學反應性。然后進行單個樣品分析,用于磷脂總的主要種類,包括MGDG,DGDG,PG,溶血PG,溶血PC,溶血PE,PC,PE,PL,PS,和PA。

在每次提取中,把120克的起始材料被放置在具有溶劑的試管中。將試管置于沸水中進行十分鐘,然后在室溫下離心。倒掉液體提取物,在乙醇中重新加工殘余物,如在圖4中,或隨后在己烷中如圖5中所示,回收液體萃取物。

實施例1

起始物料為市售的卵磷脂(小麥種)。

下面的表11中列出了識別的磷脂的數量。行A列出了數量,以mg表示,為起始物料中測得的磷脂。起始物料為煮沸的,冷卻并從固體殘留物中分離液相。行B至G示出了使用各種不同的溶劑組合提取后,起始物料中的組合物。行B列出了在液相中用乙醇提取得到的各種測得的磷脂的濃度。行C開始列出了在固相中由己烷提取回收的各種測得的磷脂濃度。以類似的方式,行D顯示了使用乙醇/甘油溶液液相的提取結果,以及行E顯示了乙醇/甘油提取后固相的濃度。行F和G顯示了乙醇/α-硫辛酸提取后液相和固相的結果。

表11

用乙醇,甘油,和硫辛酸提取的卵磷脂

樣本量為0.100至0.102mg。變異性是由于提取和分析的回收效率。獲得的重要的信息不是每個磷脂的量;重要的是在每個提取的磷脂的比率。

A:粉末卵磷脂,含有大豆卵磷脂中高水平的天然,功能性磷脂

B:90%EtOH提取;

C:從固體相B己烷洗滌;

D:90%EtOH+5%甘油提取;

E:從固體相D己烷洗滌

F:90%EtOH+α-硫辛酸

G:從固體相F己烷洗滌

檢查的數據表明:一些種類的重要性較小:溶血磷脂,MGDG和PS個別不超過1%的樣品或提取。下面的表12中列出只有主要成分的克的數量。表13列出了相對于固相的在液相中磷脂的百分比。在上面的表11中,有一個提取步驟為α-硫辛酸提取。見下面的實施例,在α-硫辛酸提取特征上具有更加可比的數據。

表12

不同相組合物

DGDG為二半乳糖二酰基丙三醇。

表13

提取的效率(首次提取物對應于總提取物):

# 樣本 DG DG PG PC pE PI PA A 市售卵磷脂 37 15 200 120 158 88 B EtOHE 74% 75% 79% 60% 26% 39% D GlycE 72% 72% 78% 56% 24% 32%

乙醇提取優先從卵磷脂提取PG和PC,有效地提取PE約50%-60%,以及提取PL只有25%的效率。因此,乙醇提取提供了組合物具有增強的PG和PC的量,除了PI外,約相同的PE濃度。這是很重要的,因為PE和PI為PC后起始物料的第3次和第2次的主要成分,為主要成分。因此,可以獲得具有PG和PC的更大量的組合物,不包括PI。另一方面,PI在固相中變得濃縮。

表14載列了與提取物的濃度相比,在起始物料中的各種測得的磷脂的百分比。使用95%的乙醇提取從起始物料中進行總的磷脂提取,為起始原料的55%,而90%的乙醇加上5%的甘油提取53%。

表14

相對未提取的卵磷脂,乙醇提取的卵磷脂的百分比組成:

# 樣本 DGDG PG PC PE PI PA Total,% A 市售卵磷脂 6% 2% 32% 19% 25% 14% 98% B EtOHE 6% 3% 44% 21% 12% 9% 95% C EtOHH 3% 1% 14% 17% 44% 18% 99% D GlycE 7% 3% 44% 22% 12% 8% 96% E GlycH 3% 1% 14% 19% 42% 19% 98%

在本技術領域的技術人員將認識到,根據本文的教導,重復提取可以進一步提高可溶性磷脂的量,從而減少微溶性磷脂的量。

實施例2

如上所述,重復的相同的步驟具有相同的起始物料(市售卵磷脂),但具不同的提取液(或不同濃度)。

表15和16列出了每個提取中各種磷脂的數量(克)和百分比。

表15

乙醇提取具有甘油和硫辛酸增強的卵磷脂

樣品列表:

1A.90%乙醇提取

2A.90%乙醇加α-硫辛酸提取

3A.85%乙醇加5%甘油提取

4A.85%乙醇加α-硫辛酸加5%甘油提取

1B.1A-殘留固體的己烷提取

2B.2A-殘留固體的己烷提取

3B.3A-殘留固體的己烷提取

4B.4A-殘留固體的己烷提取

表16

乙醇,甘油和硫辛酸提取物的百分比組成

得出的結論是:提取物受主要提取成分的影響的范圍內,除了甘油降低的PC的量是在第一步驟中提取。

實驗3-3種不同卵磷脂豈是材料的提取

表17

表18

識別為1A-9A的所有提取物顯示,在煮沸起始材料上使用90%乙醇的液相濃度;識別為1B-9B的所述樣品顯示了來自乙醇提取(通過己烷提取)的殘留固相恢復的材料濃度。

根據在表17和18中的數據,所述卵磷脂1顆粒具有稍微較少的PC比卵磷脂3。不同地,所述組合物非常相似。液態卵磷脂具有相似的屬性,但是總磷脂較低于所示液態卵磷脂。

實施例4小球藻、螺旋藻的提取,以及具有螺旋藻的卵磷脂1以分離Cyanithin和組合

表19

小球藻、螺旋藻的提取,以及具有螺旋藻的卵磷脂1

Chlorella是一種單細胞綠藻屬。螺旋藻是一種微藍綠藻。

表20

小球藻,螺旋藻的提取,以及具有螺旋藻的卵磷脂1

7A.小球藻

8A.螺旋藻

9A.卵磷脂1加螺旋藻

7B.小球藻

8B.螺旋藻

9B.卵磷脂1加螺旋藻

基于表19和表20中的數據,推論Spirulina的主要磷脂為PG,但總脂質含量和脂質酰基的構造表明Spirulina僅是不太優選的脂質源。進一步共提取Spirulina和卵磷脂1沒有任何脂質的轉換證據。

在第一提取物中,小球藻生產的近70%的monogalatosyldiacylglyceride(MGDG)。這具有重要的意義,因為其確定另一個來源以提取并轉換為PG或PC。在質體中,MGDG是主要脂質(DouceR.JoyardJ.質體包膜的生物化學與功能。Annu.Rev.CellBiol.,6:173-216,1990),質體是負責進行光合作用,形成葉綠體,有色體,和白色體(未染色的質體的幾種形式)。質體與線粒體是相似的,它們有自己的DNA(圓形,類似mtDNA,有75至250千堿基)。真核細胞,如眼蟲endosymbiotically吞噬綠藻,使用光合機構包裹在兩層膜中。MGDG是極性的,但其不形成雙分子層,而且可能是自然界中最豐富的極性脂(GounarisK,BarberJ.Monogalactosyldiacylglycerol:自然界中最豐富的極性脂質。生物化學趨勢,8:10378-381,1983)。

MGDG和DGDG中都含有大量的亞麻酸(18∶3n-3)和特定的三烯酸(16∶3n-3)。在高等植物中,亞麻酸是如此普遍,以至于這些植物被稱為“18∶3”植物。在被子植物中,亞麻酸集中在sn-1和sn-2中,而且16∶3n-3不存在。糖脂作為表面活性劑。

在MGDG部分進一步分析酰基組成顯示,約10%(17/166)為34∶5,而近90%(138/166)為34∶4。此外,DGDG(29/42)為34∶4和(4/42)34∶5。唯一的其它顯著DGDG和MGDG分別為36∶4∶(3.5/42)和(6/166)。

在小球藻中,MGDG或酰基的恢復與MGDG或DGDG相關,表明提取小球藻,并可能螺旋藻,以及其它藻類可以是有價值的來源以提取回收所需的磷脂,以及使用本文所闡述的過程可以分離和提取高百分比的所需化合物的植物或細菌產物。

Monogalactosyldiacylglycerol含有兩個亞麻酸(18∶3n-3)酰基已在水果玫瑰果(狗薔薇)中描述,而且顯示為抗炎劑(抑制細胞遷移)。這可能會直接關系到玫瑰果草藥的臨床觀察的抗關節炎屬性(LarsenEetal.,JNatProd2003,66,994)。

其它研究報告:不同來源的半乳糖甘油二酯antitumorpromoting(ShirahashiH等.,ChemPharmBull,44,p1404,1996),除氧(NakataK,JBiochem,127,p731,2000),和病毒中和(NakataKetal.,JBiochem,127,191,2000)活性。最近,從來自泰國葉片Clinacanthus的DGDG合成或分離表現出抗單純性皰疹病毒活性(JanwitayanuchitW等.,Phytochemistry,64,P1253,2003)。

另外,特定的Cyanithin和組合或新脂類制劑可以結合許多不同的配方,專門處理細胞,器官或系統性疾病。

另外,特定的Cyanithin和組合或新脂類制劑可以與一個或更多的營養物質,生長因子,或產品配方結合,以協同生成的健康益處,以增強它們的健康效應,或增強它們的生物利用度或增強它們的溶解度。其它配方中加入的成分,Cyanithins或新脂類制劑的效果,可以提高個體的細胞和亞細胞吸收養分的能力;匹配健康靶器官血脂;結合已知類型的磷脂組分和酰基以匹配健康靶器官血脂;并提供用于治療生物體,器官,細胞和亞細胞成分膜的特定脂質。

益生菌也可以被添加到配方以通過腸壁增強營養物質的吸收。

可以單獨或組合使用的現有的NT因子或新脂類制劑,Cyanithin和組合用于遞送使用多種已知的遞送機制包括,但不限于:

可注射的藥物傳遞系統,包括溶液,懸浮液,凝膠,微球和聚合物注射劑,并且可以包括賦形劑,如溶解性改變劑(例如,乙醇,丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如,polycaprylactones和PLGA′s)。可植入系統包括桿和盤,并可以包含賦形劑如PLGA和聚己內酯。

口服給藥系統包括片劑和膠囊劑。這些可含有賦形劑,如粘合劑(例如,聚乙烯吡咯烷酮,羥丙基甲基纖維素,其它纖維素材料和淀粉),稀釋劑(例如,乳糖和其它糖類,淀粉,磷酸二鈣和纖維素材料),崩解劑(例如,淀粉聚合物和纖維素材料)和潤滑劑(例如,硬脂酸鹽和滑石)。

粘膜遞送系統,包括補丁,片劑,栓劑,陰道栓劑,凝膠和乳膏,并且可含有賦形劑如增溶劑和促進劑(例如,丙二醇,膽汁鹽和氨基酸),和其它的載體(例如,聚乙二醇,脂肪酸酯和衍生物,和親水性聚合物,如羥丙基甲基纖維素和透明質酸)。

皮膚遞送系統,包括,例如,水和非水凝膠,霜劑,多重乳液,微乳液,脂質體,軟膏,水性和非水性溶液,洗劑,氣霧劑,烴基地和粉末,并且可以含有賦形劑,如增溶劑,滲透增強劑(例如,脂肪酸,脂肪酸酯,脂肪醇和氨基酸),和親水性聚合物(例如,聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一個實施方案中,藥學上可接受的載體是脂質體或透皮增強劑。

溶液,懸浮液和粉末以復原的輸送系統,包括載體,例如懸浮劑(例如樹膠,黃原膠,纖維素和糖),濕潤劑(例如,山梨糖醇),增溶劑(例如,乙醇,水,PEG和丙二醇),表面活性劑(例如,月桂基硫酸鈉,Spans,Tween和十六烷基吡啶),防腐劑和抗氧化劑(例如,對羥基苯甲酸酯,維生素E和C,和抗壞血酸),防結塊劑,涂層劑,和螯合劑(例如EDTA)。

先前的NT因子,新脂類制劑或Cyanithin,單獨或組合使用,可用于各種食品的形式。根據本發明的食品產品優選是選自飲料,奶類型產品,冷凍糖食產品,糖果,保健食品吧和凝膠,粉末狀的食品添加劑,液體食品添加劑,或擴散/人造黃油的組中。食品產品中的新脂類制劑,Cyanithins,和組合的量優選為至少0.1g/kg至1000g/kg。

適合用于果汁產品的實施例為來自柑橘類水果的果汁,如橙和柚子,熱帶水果,香蕉,桃,同儕,草莓,向這些添加新脂類制劑,Cyanithins,或組合及任選一個或多個心臟健康的成分。

適合用于乳制品的實施例為牛奶,乳醬,奶油奶酪,牛奶類飲料和酸奶,向這些添加新脂類制劑,Cyanithins,或組合及任選一個或多個心臟健康成分。

食品產品可以被用作如乳類型飲料。另外,香料或其它添加劑可以被加入。也可以通過加入新脂類制劑,Cyanithins和組合到水或乳制品中來制作奶制品型產物。

對于本發明的目的,術語冷凍糖食產品包括奶粉,含有冰凍甜點,如冰淇淋,冷凍酸奶,冰糕,果汁冰糕,冰牛奶和冷凍乳蛋糕,水冰,花崗巖和冷凍水果泥。優選冷凍糖食(例如糖,脂肪,調味劑,等等)的固體水平超過3%(重量),更優選從10至70%(重量),例如40至70%(重量)。

有利的是,食品產品是油/水乳液,例如涂覆或人造黃油。在本文中定義為包括油和水的乳液的油/水乳液,并包括在水乳液(O/W)中和在油乳液(W/O)中的水,以及更多的復合乳液,例如水包油包水型(W/O/W/O/W)乳液。在本文中定義為包括脂肪油。

并入本發明特征的涂覆組合物的實施例是37.45wt%的脂肪摻合物,52.8wt%的水,0.15wt%的卵磷脂,0.2wt%的甘油單酯,0.1wt%的香料,0.5wt%的氯化鈉,0.1wt%的山梨酸鉀,0.1wt%的甜酪乳粉末,6wt%的淀粉,2.5wt%的一種或多種新脂類制劑或Cyanithin。根據本發明的其他食品產品可以由本領域技術人員根據此處的教導制備。新脂類制劑、Cyanithin和組合可以包括一個或多個心臟健康成分,如L-肉堿,輔酶Q10,肌肽和其他合適量。這種食品的實施例是烘焙食品、零食、調味料、棒等。

新脂類制劑、Cyanithin和組合物,單獨或組合使用(其是特別配制以解決各種磷脂疾病或多種疾病的不平衡),使用上面所列的方式遞送,以治療以下疾病(作為例子提供,而不是限制本發明的范圍):

線粒體功能障礙疾病:亨廷頓病,Kearns-Sayre綜合征,Leigh綜合征,遺傳性視神經病變(LHON),偏頭疼和腦病,智力遲鈍,myoneurogenic胃腸的encephalopathy(MNGIE),神經病,運動失調,色素性視網膜炎,和下垂癥(NARP);神經病,肥胖癥,相關纖維的肌陣攣性癲癇,帕金森氏癥,中風,亞急性硬化性腦病,Wolff-Parkinson-White綜合征。成人發病型亞歷山大病,GFAP,NDUFV1,Alpers-Huttenlocher疾病,阿爾茨海默氏病/帕金森癥-氨基酸紊亂,核突變;肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS),貧血癥,運動失調,Barth:Tafazins;Xp28,心肌癥,肉堿紊亂,軟骨毛發育不全.CNS:嬰兒&兒童發病型綜合征:先天性肌營養不良-核突變,痙攣,耳聾;母系(mtDNA):點突變-綜合征(HAM;MELAS;MERRF):tRNA;--Non-綜合征&氨基-糖苷誘導的:12srRNA;核突變:DIDMOAD:WFS1;4p16,耳聾-肌張力障礙:DDP蛋白質;Xq22,糖尿病,糖尿病伴耳聾(DAD);肌張力障礙,腦病。眼睛:失明,回旋形萎縮,LHON,視神經萎縮,Wolfram,WFS1,4p16;WFS2,4q22;眼肌癱瘓,外部的(PEO);顯性的:多線粒體DNA刪除;母系:mtDNA點突變;隱性的:mtDNA缺乏;多線粒體DNA刪除;散發的:單一線粒體DNA刪除;免疫的(HyperThyroid);疲勞&體力不支:具有嚴重線粒體DNA缺乏的致命嬰幼兒肌病;Finnish新生兒代謝綜合征(GRACILE);Friedreich運動失調:Frataxin9q13;功能性缺陷,胃腸的,HAM:mtDNAtRNASer;亨廷頓舞蹈病,血糖過低癥,嬰兒CNS:mtDNA&核突變,Kearns-Sayre;單一線粒體DNA刪除:Leber′s視神經病,(LHON);mtDNA:MTND基因,Leigh′s綜合征;mtDNA&核突變:腦白質營養不良。長壽:槭糖尿病,MELAS:mtRNALeu+其它,門克斯:ATPase7a;Xq12,MERRF:mtRNALys&Ser.MILS,MNGIE:胸苷磷酸化酶;22q13,多發對稱性脂肪瘤病:mtRNA賴氨酸&核;肌痛,肌紅蛋白尿,肌病綜合征,小兒肌病,致命的:mtDNA刪除,″晚期發病型″:mtDNA缺乏,炎癥肌病,包涵體肌炎:MplmtDNA刪除,mtDNA刪除:″晚期發病型;″PM+COX-肌纖維:MplmtDNA刪除,NARP/MILS:mtATPase6,瘤,神經病綜合征,CMT2A2:MFN2;1p36,CMT2K:GDAP1;8q21,CMT4A:GDAP1;8q21,感覺神經病:隱性的;散發的,枕角綜合征:ATPase7a;Xq12,胰腺,副神經節瘤,PGL1:SDH亞單位D;11q23,PGL3:SDH亞單位C;1q21,PGL+嗜鉻細胞瘤:SDH亞單位B;1p36,帕金森氏綜合癥,Pearson′s:mtDNA刪除,橫紋肌溶解:mtDNA,硒缺乏,熱帶痙攣性輕截癱,SPG7:截癱蛋白;16q24,SPG13:HSPD1;2q24,SPG31:REEP1;2p12,HHH:鳥氨酸運輸;13q14,脊肌萎縮癥:TK2;16q22,Stuve-Wiedemann綜合征:1p34,嬰兒猝死(SIDS):mtDNAtRNA亮氨酸。系統紊亂:毒性的:AZT(疊氮胸腺)、銅、鍺、三氯乙烯、丙戊酸:在MELAS中的沉淀癲癇發作、威爾遜氏病:ATP酶活性7B;13q14。

影響心臟和心血管系統的疾病,心律失常:房顫,心臟傳導阻滯,包括第一度房室傳導阻滯,第二度房室傳導阻滯,完全性房室傳導阻滯,房性早搏復合體(PAC),心房撲動,陣發性室上性心動過速(PSVT),沃爾夫帕金森白色綜合征,室性早搏復合體(PVC),室性心動過速,心室顫動,長QT綜合征。心肌病:擴張型心肌癥,肥厚性心肌癥,限制性心肌癥。心絞痛:心絞痛,S表型心絞痛,UNS表型心絞痛,變異型心絞痛(Pinzmetal的心絞痛)。心臟瓣膜病:二尖瓣狹窄,二尖瓣關閉不全,二尖瓣脫垂,主動脈瓣狹窄,主動脈瓣關閉不全,三尖瓣狹窄,三尖瓣關閉不全。其他心臟疾病:心肌炎,風濕性心臟瓣膜病,心包炎,暈厥,心臟腫瘤,如粘液瘤。血管疾病:主動脈瘤,主動脈炎,動脈硬化包括動脈粥樣硬化閉塞性脈管炎,動脈粥樣硬化,主動脈夾層,高血壓,包括原發性高血壓,繼發性高血壓,惡性高血壓,中風,短暫性腦缺血發作,動脈栓塞,急性動脈閉塞,雷諾氏現象,動靜脈瘺,血管炎,胸廓出口綜合征,靜脈血栓形成,下肢深靜脈血栓形成,血栓性靜脈炎,靜脈曲張,蜘蛛痣,淋巴水腫。

疾病影響大腦:膿腫,腺瘤,胼胝體發育不全,老年癡呆癥,無腦畸形,動脈瘤,缺氧,阿希畸形,星形細胞瘤,萎縮,膠樣囊腫,挫傷,水腫,腦膨出,室管膜瘤,膠質母細胞瘤,血管母細胞瘤;出血,心室間,胚板,腦,點狀;前腦無裂畸形,積水性,腦積水,未成熟的胎兒的大腦,腦血管梗塞,大腦中動脈梗塞,出血梗塞,囊性小腦梗塞,大腦半球梗死的,Lewey身體,平腦,淋巴瘤,腦膜瘤,亞急性心肌梗死,腦膜炎,腦膜炎和IVH,異染性腦白質營養不良,轉移癌,多發性硬化癥,少突膠質細胞瘤,多小腦回,空洞腦畸形囊腫,弓形蟲腦炎,弓形蟲感染,結節性硬化癥。

影響肺部的疾病包括:急性支氣管炎,急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),石棉肺,支氣管哮喘,支氣管擴張,支氣管炎,支氣管肺發育不良,棉塵肺,慢性支氣管炎,球孢子菌病(球菌),慢性阻塞性肺病,囊腫性纖維化,肺氣腫,漢坦病毒肺綜合征,組織胞漿菌病,人類偏肺病毒,過敏性肺炎,流感,肺癌,淋巴管瘤病,間皮瘤,非結核分枝桿菌,百日咳,塵肺,肺炎,原發性纖毛運動障礙,原發性肺動脈高壓,肺動脈高壓,肺間質纖維化,肺血管疾病,呼吸道合胞病毒,結節病,嚴重急性呼吸道綜合征,矽肺,睡眠呼吸暫停,嬰兒猝死綜合征,結核等。

(From:http://www.lungusa.org/lung-disease/list.html)

影響中樞神經系統疾病:布羅卡失語癥,Holmes橄欖-小腦病變,脈絡叢乳頭狀瘤Kluver-Bucy綜合征,多發性硬化癥,鎖定綜合征,帕瑞諾綜合征,垂體腺瘤,瓦倫堡綜合征,韋伯綜合征,韋尼克失語,韋尼克-科爾薩科夫綜合征,威爾遜氏病。

影響肝臟的疾病:對乙酰氨基酚的使用,急性肝功能衰竭,酒精性肝病,酒精性肝炎,肝血管疾病的布加氏綜合征,肝臟腫大,脂肪肝。吉爾伯特綜合征,黃疸,肝囊腫,肝血管瘤,非酒精性脂肪性肝炎,門脈高壓癥,原發性硬化性膽管炎,Zellweger綜合征

影響腎臟、前列腺和泌尿生殖道的疾病:酸中毒,獲得性囊性腎臟病,奧爾波特綜合征,淀粉樣變性,止痛藥腎病,貧血癥,腎臟疾病,常染色體顯性多囊腎病,良性前列腺增生,慢性腎臟疾病,膀胱炎,膀胱膨出,囊腫,異位腎,肺出血腎炎綜合征,血尿,血液透析,在孩子中的溶血性尿毒綜合征,過敏性紫癜,高血壓,終末期腎臟疾病,遺尿,勃起功能障礙,局灶節段性腎小球硬化,腎小球疾病,腎小球硬化,IgA腎病,陽痿,大小便失禁,感染(膀胱或腎臟),間質性膀胱炎,腎囊腫,腎發育不良,腎功能衰竭,腎移植,狼瘡性腎炎,髓質海綿腎功能,膜性腎病,慢性腎臟病的礦物質和骨癥,腎病綜合征在成人,兒童腎病綜合征,神經疾病和膀胱控制,神經源性膀胱,夜尿,膀胱疼痛綜合征,腹膜透析,子宮托,陰莖硬結癥,前列腺炎,蛋白質城鄉結合部,腎盂腎炎,腎動脈狹窄,腎囊腫,腎性骨病,應力性尿失禁,腎小管性酸中毒,腎移植,泌尿道感染,尿道造口術,可控性尿流改道,膀胱輸尿管反流。

雖然有出版文獻特別描述線粒體功能障礙,它被認為更多的證據表明許多上面列出的疾病沒有表現線粒體功能障礙,也可以被認為涉及線粒體功能障礙,并且可以被按照這樣治療。磷脂不足,基于此處的教導,在每個測定后,組合物包含的缺少或不足的化合物可以制備和給藥,按照此處闡述的,以解決這些不足之處,用于疾病或功能障礙的治療。

綜上所述,但不限制本文所闡述的本發明的范圍的,這里所描述的是范圍廣泛的植物和生物飼料來源,其含有磷脂或磷脂前體。已描述的提取和恢復這些脂類的過程,特別是磷脂或磷脂前體,來自不同的飼料來源,

并準備適應具有特定比率和數量的脂類、磷脂或磷脂前體的組合物,以遞送給患者,建立維護調整或恢復細胞和線粒體在人體內的健康,或者人體內特定的器官系統,或用于治療人體內特定疾病或磷脂缺乏。

作為實施例,新的制劑,包括從植物和生物材料獲得的磷脂,在本文中稱為新脂類制劑和Cyanithins,可以被用于制備制劑,如表21中列出的,用于解決器官特異性要求。這些組合物將被用于維持器官的健康或重建器官的健康。基于特定的個體器官化學,通過診斷技術獲得,驗血和細胞分析,這些制劑可以進一步改變,以增強特定個人的磷脂不足。

表21

器官特異性磷脂組合物,%w*

*這些濃度是指導,并且許多可能構成范圍的中點,例如±2%,或范圍的頂部或底部,這取決于特定的器官。

表21提供標準組合物,其設計復制所列示的器官中的正常組合物,并保持指定的身體各器官的正常功能。然后根據查明的缺陷,在每種組合物中特定磷脂的數量變化(增加),導致在特定磷脂在所提供的特定新脂類制劑或Cyanithin中的百分比增加。例如,對于心臟線粒體,PG是作為心磷脂,約為50%出現。在衰老線粒體中,PG酰基鏈主要是被花生四烯酸和docosahexadecaenoic酸取代。PG,PG前體或酰基鏈(亞油酸),因此提供過量的正常”比例的磷脂或酰基,以補償任何缺陷。從約1%至約5%的磷脂酰肌醇(Pi)的,也可被包括在內。另外,缺陷的物種也可以被提供作為單一的治療。以類似的方式,組合物被提供,以解決在體內的不足或不平衡,或疾病導致的一種或多種器官系統,例如糖尿病,它具有系統性的后果,并可能導致多個和不同的器官脂質缺陷。

此處識別的多種磷脂對于正常健康和正常細胞功能是重要的,或者出現在適當功能身體器官內。如本文所顯示的,從植物和生物來源產生和分離這些磷脂、或者磷脂的組合物的方法。更進一步,本文公開的方法,以遞送期望的磷脂組合物,以維持或恢復健康,治療疾病或者解決線粒體功能障礙。這些磷脂的組合可以按照標準組合物遞送,以適應性地提供預期效果(例如重量損失、疲勞、認知改善等等)或者解決特定的疾病。可選擇的,所述磷脂可以專門地復合,以解決特定的個體疾病(通過血液測試、細胞分析或者其它診斷程序在待治療個體上識別)。

因此,在第一實施例中,公開了設計的組合物,當以臨床上有效量和合適的表達載體遞送,以保持細胞和線粒體健康。這些組合物包括磷脂或磷脂前體的混合物,其中在該混合物中,特定磷脂的比率通常對應于所述磷脂在健康個體的身體內的比率,或以在體內的產生健康磷脂平衡。

在第二個實施方案中,組合物被公開了,用于恢復細胞和線粒體健康,這些組合物含有磷脂或磷脂前體,磷脂或其磷脂前體的數量和選擇,被選定以恢復磷脂在身體內正常的平衡。

在第三實施方案中,組合物被公開,用于維持特定器官系統細胞和線粒體的健康,例如在人體內部心臟,腦,肝,肺,骨骼肌,等,所述組合物包括磷脂或磷脂前體的混合物。特定磷脂或其前體在混合物中的比率通常對應所述磷脂在健康個體、器官系統的比率,。

在第四個實施方案中,公開了組合物,以恢復人體內特定器官系統的細胞和線粒體健康,包括磷脂或其磷脂前體的混合物,磷脂或其磷脂前體的數量和選擇,被選定以恢復人體器官系統內磷脂的正常平衡,包括加強數量的單個磷脂或磷脂前體,以解決具體的缺乏癥。

在第五實施方案中,組合物被公開用于治療人體內部特定疾病或特定的磷脂缺乏。在該實例中,混合物中特定的磷脂或磷脂前體的數量、比率,被選擇以恢復在體內平衡,至相當于不具有特定的疾病或缺乏癥的單個個體內的水平,或(如適用),提供額外的數量,進一步提升身體功能和一般良好狀態。

因此,制備和提供適當的磷脂組合,支持細胞膜的結構和功能,提供了細胞膜正常生長、成熟和細胞功能基本的組成部分,影響膜蛋白質相關的膜功能,以幫助正確的不平衡,提高細胞膜的流動性。公開的所述組合物的其他好處和遞送是:修復細胞膜損傷,修復線粒體膜損傷,增加功能線粒體功能,消除疲勞,促進全身的能量,維持細胞的能量水平,保持長期持久的能量,提高生活質量和神經功能,支持健康的身體內的組織、器官和系統的結構和功能,促進頭腦清晰,精神集中,集中,支持健康的認知功能和健康的神經功能,通過減少線粒體DNA缺失提供增加能量的快速感覺,提供抗老化的好處。

關于本文
本文標題:用于保持健康、以及治療急性和慢性疾病的脂類補充劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6988949.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大