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用于治療或預防焦慮或神經發生的方法和制劑.pdf

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用于 治療 預防 焦慮 神經 發生 方法 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201080069882.7

申請日:

20100903

公開號:

CN103200830A

公開日:

20130710

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A23L1/30,A23L1/302,A23L1/305,A61K31/202,A61K31/23 主分類號: A23L1/30,A23L1/302,A23L1/305,A61K31/202,A61K31/23
申請人: N·V·努特里奇亞
發明人: J·洪貝格,A·J·基利安,L·M·布羅爾森
地址: 荷蘭祖特梅爾
優先權: NL2010050558W
專利代理機構: 北京北翔知識產權代理有限公司 代理人: 張廣育;姜建成
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080069882.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及制劑,尤其是營養制劑用于預防或治療受試者(尤其是抑郁的受試者)中的焦慮以及抑郁的用途。更具體地,本發明涉及制劑尤其是營養制劑用于預防或治療對SSRI藥物無反應的受試者中的焦慮或抑郁的用途。此外,本發明涉及制劑尤其是營養制劑用于調節神經發生的用途。所述制劑包括以下組分:a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA);b)至少兩種磷脂,選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物;和c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物,選自B族維生素和色氨酸。

權利要求書

1.用于預防或治療受試者中的焦慮或抑郁的制劑,包括以下組分:a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA);b)至少兩種磷脂,選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物;和c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物,選自B族維生素和色氨酸。2.用于調節受試者中神經發生的制劑,包括以下組分:a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA);b)至少兩種磷脂,選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物;和c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物,選自B族維生素和色氨酸。3.根據前述權利要求任一項的制劑,其中組分a)的ω-3多不飽和脂肪酸選自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。4.根據前述權利要求任一項的制劑,其中組分b)至少包括磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。5.根據前述權利要求任一項的制劑,其中所述組分c)至少包括維生素B6和葉酸。6.根據前述權利要求任一項的制劑,包括另外的組分d),其中組分d)選自是甲硫氨酸代謝中的因子的化合物,例如葉酸、維生素B12、維生素B6、鎂和鋅;SAMe(S-腺苷甲硫氨酸)、膽堿、甜菜堿或銅;檸檬酸鹽;石杉堿A;肉堿、維生素B1、維生素B5和輔酶Q10或其功能類似物;親脂性硫胺源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奧托硫胺;輔酶Q10;抗氧化劑例如維生素C、維生素E、硫辛酸、硒鹽和類胡蘿卜素;或銀杏提取物。7.根據前述權利要求任一項的制劑,被配制為營養組合物。8.根據權利要求7的組合物,包括至少一種選自脂肪、蛋白質和碳水化合物的組分。9.根據前述權利要求任一項的制劑,用于預防或治療對SSRI藥物無反應的受試者中的焦慮或抑郁。10.根據前述權利要求任一項的制劑,用于預防或治療還未被診斷患有血管病癥的受試者中的焦慮或抑郁。

說明書

發明背景

本發明涉及制劑尤其是營養制劑用于預防或治療受試者(尤其是抑郁的受試者)中的焦慮以及抑郁的用途。更具體地,本發明涉及制劑尤其是營養制劑用于預防或治療對SSRI藥物無反應的受試者中的焦慮或抑郁的用途。此外,本發明涉及制劑尤其是營養制劑用于調節神經發生的用途。

焦慮和抑郁都與5-羥色胺能系統的紊亂有關[1-3]。5-羥色胺能系統高度復雜,由14個受體亞型組成,卻僅存在一個負責5-HT重攝取的運載體;5-HT運載體(5-HTT)[4]。因此,5-HTT表達和/或功能的改變對5-HT在胞外空間的可用性、心境和情緒控制都有很深的影響。一個實例是人5-羥色胺運載體長度多態性區域(5-HTTLPR)的低活性(短的;s)變異體,因為其與焦慮相關的人格特質[5]和早期生活應激背景下增加的抑郁風險[6,7]有關而眾所周知。這些行為表現與杏仁核高反應性、杏仁核和海馬過度灌注以及體積改變相關[8,9]。這些邊緣節點中的“功能獲得”可能導致應激恢復(stress-resilience)降低[10]。5-HTTLPR基因型還影響通常見于長期嚴重抑郁發作中的海馬體積減小,但是有關該影響的確切性質仍有一些模糊不清[9,11,12]。

Meta分析(薈萃分析)已經顯示,有抑郁傾向的5-HTTLPR短(s)-等位基因攜帶者對SSRI(治療抑郁的選用藥)的反應相對較弱[13]。SSRI可通過成年海馬神經發生的改變來發揮其抗抑郁效應[14],所述改變被認為是由長期SSRI治療所導致的5-HT1A信號傳遞改變介導的[15]。已知,新形成的神經元可融入現有的神經通路并有助于海馬學習和情緒控制[16,17]。所述s-等位基因和神經發生之間的聯系仍有待評估,但所述“功能獲得”概念表明在s-等位基因攜帶者中SSRI的作用機制不同。

在本申請中,我們具體證明了通過使用營養介入來治療對SSRI藥物無反應的受試者中的抑郁癥狀的可能性。有趣的是,飲食不僅是與抑郁及相關病癥的病原學和治療有關的重要生活方式因素,還已被顯示不同營養素可影響抑郁的發病機制所涉及的幾種機制以及抗抑郁藥如SSRI的作用之下潛在的幾種機制。例如,ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3-PUFA)缺乏可對5-羥色胺能神經傳遞有負效應[18],而補充可改變神經元膜磷脂結構和脂肪酸組成的營養素可影響膜特性[19],這可通過增加離子通道可用性而促進神經信號傳導[20],或通過增加5-HT1A受體密度[21]和結合親和力[22]來改善5-HT信號轉導。類似地,已知一些營養素是合成神經遞質和神經元膜必需的前體和輔因子。另外,營養素如ω-3-PUFA與大鼠和小鼠中海馬神經發生的改變有關[23-27],但是驅使這種神經發生的確切機制仍是考慮的主題。

基于可顯示營養素如ω-3-PUFA和B族維生素的飲食攝入與抑郁癥的風險有關的流行病學證據[28-30],已經提出補充這些營養素可能有助于減少相關癥狀。然而,到目前為止,補充單一營養素的研究在降低疾病風險或幫助癥狀治療方面沒有顯示出明顯的益處。然而,營養組分可具有治療潛力,如以下觀察結果所證明:結合抗抑郁藥物的ω-3-PUFA攝入改善了復發性單相抑郁癥患者的結果[31]。另外,已經顯示,給予特定營養素的組合增強了其減少抑郁樣癥狀的功效[32],這說明了潛在的協同效應。

因為若干營養素可有助于彌補s-等位基因攜帶者被報道的一些缺乏并且因為這些營養素的組合給予可能比單一營養素介入更加有效地減少抑郁樣癥狀[32],所以我們假設,尤其地,組合給予ω-3-PUFA、磷脂和B族維生素的飲食可能在5-HTTLPR-s等位基因攜帶者中具有有益的效應。為了測試該假設,我們使用了雌性5-羥色胺運載體敲除(5-HTT-/-)大鼠和其野生型對照(5-HTT+/+)。如5-HTT-/-小鼠和人s-等位基因攜帶者一樣,這些動物顯示焦慮增加和抑郁樣癥狀(綜述參見Kalueff?et?al[33])。與男人相比女人中較高的抑郁患病率[34]是本研究中選擇雌性大鼠的依據。喂食混合的PUFA飲食或對照飲食后,對所述動物進行以一系列的測量焦慮(高架十字迷宮、條件性恐懼)或抑郁樣癥狀(群居相互接觸測試、強迫游泳測試)的行為測試。使用神經發生標記物雙皮質素(doublecortin,DCX)的免疫組化染色解釋了基因型和飲食效應的神經生物學相關性[35]。此外,我們測量了可能在嚴重抑郁中受影響的海馬體積。

本文使用的“或”是指也包括“和”。因此,表述“A或B”包括3種選擇:A、B和“A和B”,除非A和B是相互排斥的。

現有技術

EP1275399B1和EP1275399B1(都屬于Nutricia?NV)公開了本發明制劑用于預防和治療血管病癥和一些與此相關的癥狀例如雙相或單相抑郁以及用于治療焦慮相關的抑郁的用途。如所公開的,所述組合物是有效的,因為它通常為內膜和內皮細胞的功能提供活性,這對于影響大量血管病癥和若干其他繼發病癥(尤其是抑郁)的病因學和發展來說非常重要。

發明內容

現在發明人已發現一種用于治療抑郁和焦慮(尤其是與血管病癥不相關的抑郁和焦慮)的制劑,因為其對5-羥色胺能系統(尤其是對所述5-羥色胺能系統的5-HTT和5-HTTLPR組分)的效應,它是有效的。

因此,本發明提供了一種適于預防或治療受試者中抑郁或焦慮的制劑,包括以下組分:

a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA);

b)至少兩種磷脂,選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物;和

c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物,選自B族維生素和色氨酸。

優選地,所述受試者是哺乳動物,更優選人。

具體實施方式

這些組分的組合給予可導致預防和治療焦慮或抑郁,尤其是在5-羥色胺能系統的水平上。

組分a)

組分a)包括至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)。所述脂肪酸可以是游離脂肪酸,但它優選地結合到合適主鏈上,例如甘油三酯。它還可以是磷脂形式,這將在隨后描述。

如果使用ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸(PUFA)混合物,那么已發現所包含的這些混合物中ω-3脂肪酸與ω-6脂肪酸的比率應該約為2.5-5.5wt/wt。

優選的ω-3PUFA是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。當以約等摩爾量包含DHA和EPA時,例如DHA與EPA的比率是0.5-2wt/wt,獲得最好的結果。優選的ω-6PUFA是雙高-γ-亞麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)。應該以EPA和DHA量的約四分之一的量包含DHGLA和AA,例如[DHA+EPA]與[DHGLA+AA]的比率是2.5-5.5,優選3.3-4.7wt/wt。所述總EPA+DHA+DHGLA+AA的日劑量優選至少120mg,更優選至少350mg。所述制劑的每日劑量特別含有20-2000mg,優選50-1000mg?EPA,50-2000mg,優選200-1000mg?DHA和50-2000mg,優選100-1000mg?DHGLA。其他可存在的PUFA是亞麻酸和α-亞油酸。然而,所述EPA+DHA+DHGLA+AA總量與所述亞麻酸和α-亞油酸總量的比率應該大于0.1wt/wt,優選大于0.2,最優選大于0.4。

組分b)

組分b)包括至少兩種選自以下的磷脂:磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。

優選地,所述磷脂是磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。優選地,組分b)包括至少三種不同的選自以下的磷脂:磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。更優選地,組分b)包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸。該組分的功能可被看作為神經元的合成(神經發生)提供神經細胞磷脂的直接來源(基礎材料)。非常優選包含磷脂的混合物,尤其考慮膽堿/乙醇胺部偶聯一端,絲氨酸/肌醇部分偶聯另一端。對于最好的結果來說,(磷脂酰膽堿或磷脂酰乙醇胺)與(磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇)的比率是0.5-20(wt/wt)。應該給予至少0.2g(優選多于1g)磷脂的日劑量,例如4g。當所述產品意在由患有焦慮和抑郁癥狀的患者使用時,為了獲得最好的結果日劑量產品中磷脂酰絲氨酸的量應該是至少0.1g,優選多于0.5g。所述優選磷脂的另一個優選特性是PUFA部分。優選使用如上所述為組分a)提供PUFA的磷脂。例如,可通過應用本領域已知的相互酯化方法使用例如粗磷脂混合物和富含特定PUFA的成分來制備它們。使用這些具體磷脂確保了相對的穩定產品的高活性。在口服制劑中,不需要使用更高組織化的脂質組分例如鞘磷脂,因為該類型化合物在腸道、腸道上皮細胞和肝臟中有高代謝速率。而且,基本上不含DHA、EPA、DHGLA或AA的其他脂質例如中性甘油三脂優選地不被包括在所述磷脂組分中,或以相對低的量例如低于所述磷脂組分的40%,尤其是低于5%,被包括在所述磷脂組分中。磷脂可以源自蛋黃或大豆,例如大豆卵磷脂,可以通過使用本領域已知的方法例如丙酮萃取和任選地使用后續的色譜技術或吸附法分離。如果需要,所述磷脂組分還可由合成磷脂和天然來源的磷脂(的提取物)的混合物組成。

組分c)

組分c)包括至少一種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物。

在一個實施方案中,組分c)至少包括一種或多種選自以下的B族維生素:吡哆醇(B6)、葉酸(folic?acid/folate,B11)、硫胺(B1)、核黃素(B2)、煙酸(B3)、泛酸(B5)、鈷胺素(B12)和維生素H。

優選地,組分c)至少包括吡哆醇(維生素B6)。維生素B6有助于5-羥色胺的制造。該B族維生素的缺乏可降低5-羥色胺的產生,影響心境和嗜欲(craving)。應以每日劑量中多于2mg,尤其是多于2.5mg的量包含維生素B6。

優選地,組分c)至少包括葉酸(維生素B11),尤其是以每日劑量中至少200μg,最優選多于400μg的量。葉酸還意在包括其生理等價物,例如其可藥用的鹽、5-甲基四氫葉酸和其天然存在的聚谷氨酸形式。最優選至少包含維生素B6和葉酸,而如果同時包括這些組分,那么最大部分的人群將受益。

在一個實施方案中,組分c)包括色氨酸。色氨酸可提高色氨酸的血液水平,然后是腦水平,這可增加5-羥色胺的產生。

組分d)

除了上述組分a)-組分c)以外,本發明的制劑可任選包含另外的組分d),所述組分d)有益于預防或治療焦慮——尤其是在抑郁的人中——和抑郁,并有益于刺激神經發生。此外,鑒于EP1275399B1和EP1275399B1的公開內容,通常可獲得對5-羥色胺能系統以及對內膜和上皮細胞功能的組合效應。

組分d)可包括是甲硫氨酸代謝中的因子的化合物。總甲硫氨酸代謝(TMM)已被描述于EP0891719。已知,TMM的正常發揮功能對于許多關鍵化合物例如S-腺苷甲硫氨酸(用于肌酸、肉堿等)和谷胱甘肽的內源性生物合成是必要的。組分d)可包括至少一種選自以下的化合物:葉酸、維生素B12、維生素B6、鎂和鋅。當該組分含有上述提到的組的所有成員時,它是甚至是更加有益的。所述組分還可含有SAMe(S-腺苷甲硫氨酸)、膽堿、甜菜堿或銅。如果組分d)包括鋅和銅,那么鋅和銅的重量比率在5-12之間。可包括膽堿和甜菜堿。

組分d)可包括檸檬酸鹽。檸檬酸鹽還意在包括檸檬酸。本發明產品的pH應在3.0-7.5之間,優選在5-7之間。應以日劑量0.5-30g的量給予檸檬酸鹽,優選1.5-10g,例如多于2.4g。生物化學文獻公開了,檸檬酸以及一些其他化合物可為胞質溶膠提供還原性等價物并參與“克雷布斯循環”(Krebs?cycle),因此在線粒體中產生NADH和能量。還早就已知,檸檬酸可通過果糖磷酸激酶反應的反饋抑制幫助調節糖酵解。對于血管上皮細胞的正常功能發揮來說,在這些細胞的胞質溶膠中同時具有足夠量的可用的ATP和以NADPH形式存在的還原性等價物是重要的,檸檬酸鹽可確保其發生,并且比功能類似物如克雷布斯循環中間體如草酰乙酸鹽、蘋果酸或延胡索酸鹽更有效。

組分d)可包括石杉堿A或其功能類似物,尤其是在被設計用于預防和治療癡呆綜合征的產品中,尤其是在乙酰膽堿代謝嚴重受損的疾病階段中。應該以日劑量0.04-2mg,優選0.07-1mg,最優選0.08-0.5mg的量包含石杉堿A。當標準化石杉堿A含量和純度時,還可使用作為類似物的一些草藥例如蛇足石杉(Huperzia?serrata)的提取物。可使用日劑量0.04-20mg,優選0.07-2mg的量的這類提取物。還可使用例如通過伯氨基和/或仲氨基的修飾獲得的石杉堿A的親脂性衍生物。

組分d)可包括肉堿、維生素B1、維生素B5和輔酶Q10或其功能類似物中的一種或多種。在一個實施方案中,組分d)可包括肉堿、輔酶Q10或其功能類似物中的一種或多種。可以提及的肉堿的功能等價物是其可藥用的鹽,或者尤其有用的烷酰基肉堿和酰基肉堿[乙酰-L-肉堿]或它們的混合物。有益地,用于患有癡呆綜合癥患者的產品中包含肉堿。在這些產品中,親脂性衍生物優選被用作肉堿來源。最優選使用乙酰-L-肉堿。該組分在腦中提供乙酰基用于生物合成目的。應以日劑量0.1-3g,優選0.2-1g的量包含肉堿。可包含例如泛酸鈣形式或其他穩定形式的維生素B5。優選的劑量是8-80mg,優選12-40mg的產品日劑量。

組分d)可包含親脂性硫胺來源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奧托硫胺,尤其用于意在用于治療或預防癡呆綜合癥進一步發展的制劑。在帕金森病和亨廷頓病中所觀察到的人受試者中大腦功能的退化,可被本發明的制劑延緩。在用于這些類型受試者的制劑中,有利地還分別包含牛磺酸和γ-氨基丁酸或其衍生物例如吡乙酰胺。如果包含輔酶Q10,那么它的量可以是0.8-200mg,優選5-70mg。所述量可以如此低是因為所述磷脂(組分b)對膜功能的有益效應。

組分d)可包括提供抗氧化性質的化合物。這類化合物可選自維生素C、維生素E、硫辛酸、硒鹽和類胡蘿卜素。

組分d)可包括銀杏提取物。該提取物獲取自葉,富含黃酮類化合物,尤其富含萜類化合物,尤其是銀杏苦內酯。例如,似乎包括至少4%銀杏苦內酯的提取物是有效的。

優選地,本發明的制劑以以上推薦的日攝取量包括以上組分。本發明制劑的日劑量優選包括:

-至少120mg長鏈多不飽和脂肪酸;

-至少200mg磷脂;

-至少200μg葉酸;和

-至少0.5g檸檬酸鹽;

更優選地,本發明的制劑的日劑量包括:

-至少20mg,優選至少50mg的二十碳五烯酸(EPA)

-至少50mg,優選至少200mg的二十二碳六烯酸(DHA)

-至少50mg,優選至少100mg的花生四烯酸(AA)

-至少200mg,優選至少1000mg的磷脂酰絲氨酸(PS)

-至少200μg,優選至少400μg的葉酸。

-至少100mg,優選至少200mg的鎂

-至少5mg,優選至少10mg的鋅

-至少2mg,優選至少2.5mg的維生素B6

-至少2μg,優選至少4μg維生素B12

-至少1.0g,優選至少1.5g檸檬酸鹽

本發明的制劑除了可以是營養制劑外,還可以是藥物制劑。

尤其是在營養組合物——其可以是食物或飲料——的情況下,其中本發明制劑的量以可單份提供日劑量的量合適地存在于所述組合物中。

本文使用的術語“份”表示成人一次一餐通常攝入的食物或飲料的量,例如可以從約1g(例如少量營養物(shot))至約500g。

在本發明的一個方面,本發明的制劑(即包括組分a)、b)、c)和任選的d))可用于包括一種或多種可藥用載體材料的藥物組合物。

所述藥物組合物,優選用于腸內施用,可以是固體的或液體的植物制劑。固體植物制劑的實例是含有所述活性成分和常規的植物載體的片劑、膠囊劑(例如硬殼或軟殼明膠膠囊劑)、丸劑、囊劑、粉劑、顆粒劑等。可使用任何常規載體材料。所述載體材料可以是適用于口服給藥的有機或無機惰性載體材料。合適的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等。另外,可根據藥物配制公認的實踐加入添加劑例如調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖液等。當在單個組合物中合適地給予單獨的活性成分時,它們還可被以單獨的劑量單位給予。

如果所述組合物是藥物制劑,這類制劑可以包含一個或多個劑量單位的日劑量。所述劑量單位可以是液體形式或固體形式,其中在固體形式的情況下所述日劑量可通過一個或多個固體劑量單位例如以一個或多個膠囊或片劑提供。

在本發明的另一個方面,本發明的制劑(即包括組分a)、b)、c)和任選的d))可配制成包括至少一種選自脂肪、蛋白質和碳水化合物的組分的營養組合物。應理解,營養組合物不同于藥物組合物,不同點在于營養組合物中存在為被給予所述組合物的受試者提供營養的營養素,尤其是存在蛋白質、脂肪、可消化碳水化合物和膳食纖維。其還可包含成分例如礦物質、維生素、有機酸和調味劑。雖然術語“營養藥物(nutraceutical)組合物”經常用在文獻中,但是它代表具有藥物組分或藥物目的的營養組合物。因此,本發明的營養組合物還可表示營養藥物組合物。

有利地,本發明的營養組合物可包括蛋白質,優選完整的蛋白質。蛋白質使得可制造可口產品。尤其是年長的人受益于所述蛋白質,因為它增強了他們的運動技能。優選地,本發明的營養組合物包括乳蛋白質。優選地,本發明的營養組合物包括選自乳清蛋白、酪蛋白或酪蛋白酸鹽的蛋白質。優選地,本發明的營養組合物包括酪蛋白酸鹽,更優選地,基于總蛋白,本發明的營養組合物包括至少70重量%,更優選至少90重量%的酪蛋白和/或酪蛋白酸鹽。

優選地,包含完整(未水解)形式的所述蛋白質以獲得可口的產品。與水解形式相比,這種高分子量蛋白質可增加所述熱處理液體產品的粘度。發明人能夠通過使用本發明的措施制作具有良好可口性和有限粘度的可接受的產品,并避免沉淀。

優選地,本發明的營養組合物包括0.2-16克蛋白質/100mL,優選0.2-10克蛋白質/100mL,更優選1-6克蛋白質/100mL,更優選2-5克蛋白質/100mL。

有利地,本發明的營養組合物可包含脂肪,所述脂肪包含組分a)下面提到的以外的脂肪組分。關于脂肪的類型,只要脂肪是食品質量的,可廣泛選擇。所述脂肪在室溫下(25℃)可以是固體、半固體或液體(油)。

所述脂肪可包括一種或多種中鏈甘油三酯(MCT)、一種或多種長鏈甘油三酯(LCT)或這兩種類型的任意組合。尤其地,所述一種或多種MCT可選自具有6、7、8、9或10個碳原子長度的甘油三酯鏈的MCT。所述一種或多種LCT通常至少有12個碳原子。

MCT是有益的,因為它們易于吸收和代謝。此外,MCT的使用將降低營養素吸收不良的風險。

LCT來源,例如菜籽油,更尤其芥酸含量低的菜籽油、向日葵油、玉米油、棕櫚仁脂肪、椰子脂肪、棕櫚油或其混合物是優選的,因為它們每單位脂肪提供更多的能量。

在具體實施方案中,基于本發明的營養組合物的總脂肪,所述脂肪包括30-60重量%的動物或藻類脂肪、40-70重量%的植物脂肪和任選0-20重量%的MCT。所述動物脂肪優選不包括乳脂或包括少量的乳脂,即低于6重量%,尤其是低于3重量%。尤其地,可存在包含一種或多種選自玉米油、蛋黃油、芥花油(canola?oil)和海產油(marine?oil)的油的混合物。蛋黃油、魚油和藻油是優選的非植物脂肪來源。海產油是本發明的營養組合物中存在的DHA和/或EPA的來源。為了需要的味道,所述濃度優選地是所述脂肪的25重量%或更低,更優選15重量%或更低。

有利地,本發明的營養組合物可包括一種或多種可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物可正面地影響受試者的操作技能并可增加本發明的營養組合物的有利效應。基于干物質,可消化碳水化合物的總量優選為25-80重量%,優選40-80重量%。在本發明的液體營養組合物的情況下,所述組合物優選包含1-50克可消化碳水化合物/100mL液體產品,更優選5-30克/100mL,更優選10-30克可消化碳水化合物/100mL。

可消化碳水化合物的實例是可消化戊糖、可消化己糖和可消化寡糖,例如可消化二糖和可消化三糖。更具體地,一種或多種可消化碳水化合物可以選自半乳糖、甘露糖、核糖蔗糖、海藻糖、異麥芽酮糖、乳糖、麥芽糖葡萄糖(maltodextrose)、麥芽糖和葡萄糖。

任選地,本發明的營養組合物包括一種或多種非消化性碳水化合物(膳食纖維),例如寡糖。本文使用的術語寡糖尤其是指每個分子包含3-25個單糖單元的糖類。尤其地,所述寡糖可選自低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、反式低聚半乳糖(TOS)、低聚木糖(XOS)、大豆寡糖等。任選地,較高分子量化合物例如菊粉、抗性淀粉等也可被納入本發明的組合物。在本發明的進一步的實施方案中,本發明的組合物包括中性和酸性寡糖的混合物,例如WO2005/039597(N.V.Nutricia)中公開的;其中公開的組合物以引用的方式納入本文中。

此外,尤其地可存在以下一種或多種組分:牛磺酸、半胱氨酸、錳、鉬、鋅、硒、鎂、鉻、鐵、銅、維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、葉酸、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E和生物素。

本發明使用的營養組合物尤其可選自:涂覆劑(spread);酸乳酪、液體、粉劑、軟凍、冰淇淋、黃油和其他乳制品;乳制品替代品;果汁飲料;棒(bar)、甜點、濃縮物、肉批(pate)、果醬、凝膠、乳劑和餅干。

優選地,本發明的營養組合物或營養藥物組合物是液體,優選用于醫療目的乳基液體營養組合物。

優選地,本發明的液體營養組合物的能量密度是80-450kcal/100mL所述組合物。更優選90-250kcal/100mL所述液體營養組合物。這被認為是尤其有利的,因為患有神經病或神經問題的人經常遇到進食問題。他們的感覺能力和/或肌肉的控制通常都依靠被告知,在一些情況下他們也有運用正常進食習慣的欲望。這些患者的一部分可能經歷食欲的普遍喪失,該患者群中相對大的一部分變得營養不良。液體營養組合物相對易于給予,通過吃指定范圍的高能值,這類人可相對容易地獲得充足的熱量攝入。

液體營養組合物優選具有長儲存壽命。然而,通過熱處理增加儲存壽命經常導致所述產品失去穩定性和/或可口性,產生不合需要的產品。可對本發明的營養組合物進行熱處理而對所述可口性沒有大的不良作用。因此,本發明的營養組合物優選是熱處理的,更優選對所述組合物進行滅菌處理。在優選的實施方案中,對本發明的營養組合物進行超高溫處理(UHT處理)。優選在生產線上,即在將所述液體終產品裝入包裝單元前,使用這種UHT處理。

醫學用途

本發明的制劑可用于預防和治療受試者中的焦慮(尤其在抑郁受試者中)和抑郁,尤其是在對SSRI藥物無反應的受試者中,尤其是在被診斷沒有以下血管病癥的受試者中:例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、閉塞性動脈硬化、心絞痛、心肌梗塞、腦血管意外、血栓形成、M.Bürger、脈管曲張、血栓性靜脈炎、雷諾綜合征、高膽固醇血癥、高脂血癥、高血壓、與缺血相關的暫時性障礙、vene形成血栓(vene?thrombose)、產后形成血栓、靜脈曲張(脈管曲張)和血栓閉塞性脈管炎。當提及預防或治療焦慮或抑郁時,應理解所述病癥的潛在原因(5-羥色胺能系統)或癥狀之一或兩者可被預防和治療,尤其是所述癥狀可被消除、降低、減少或除去。

附圖說明

圖1:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠的高架十字迷宮表現的效應。所述混合PUFA飲食降低了在5-HTT-/-大鼠中觀察到的焦慮水平增加。*p<0.05,對照飲食的5-HTT-/-大鼠對比對照飲食的5-HTT+/+大鼠;#p<0.05,對照飲食對比混合PUFA飲食的5-HTT-/-大鼠。

圖2:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠在抑郁的強迫游泳測試中運動測量(左)和不運動測量(右)的效應。所述混合的PUFA飲食減少了在5-HTT-/-大鼠中觀察到的抑郁樣行為(運動減少/不運動增加)。*p<0.05,對照飲食的5-HTT-/-與對比對照飲食的5-HTT+/+大鼠比;#p<0.05,對照飲食與對比混合PUFA飲食的5-HTT-/-大鼠。

圖3:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠中的群居相互接觸測試的效應。通過增加的接觸時間(上左)和自我理毛行為的正常化(下左)證明,所述混合PUFA飲食改進了5-HTT-/-大鼠的群居行為。*p<0.05,對照飲食的5-HTT-/-對比對照飲食的5-HTT+/+大鼠;#p<0.05,對照飲食對比混合PUFA飲食的5-HTT-/-大鼠。

圖4:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠中條件性恐懼消失的效應。所述混合PUFA飲食改善了在5-HTT-/-大鼠中觀察到的恐懼消失的緩慢速率。*p<0.05,對照飲食的5-HTT-/-對比對照飲食的5-HTT+/+大鼠;#p<0.05,對照飲食對比混合PUFA飲食的5-HTT-/-大鼠;ap<0.05,對照飲食對比混合PUFA飲食的5-HTT+/+大鼠。

圖5:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠中(通過DCX染色鑒定表現為新生神經元細胞體)海馬神經發生的效應。所述混合PUFA飲食使5-HTT-/-大鼠中觀察到的不正常神經發生正常化。對于所述指示的比較,*p<0.05。

圖6:飲食介入對5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠中估計的海馬體積的效應。所述混合PUFA飲食增加了5-HTT+/+大鼠的海馬體積。對于所述指示的比較,*p<0.05。

實驗

材料和方法

動物

通過ENU誘導的誘變產生5-羥色胺運載體敲除大鼠(Slc6a41Hubr)[36]。實驗動物來自雜交雜合的5-HT運載體敲除(5-HTT+/-)大鼠,所述大鼠與商業化(Harlan,Ter?Horst,The?Netherlands)的野生型Wistar大鼠異型雜交至少8代。在溫度(21±1℃)和濕度受控的房間(45-60%相對濕度)中所有動物以每籠2只安排,并在所述實驗過程中隨意獲得水和食物。維持12/12小時光-暗周期,從早08:00至晚20:00維持光照。所有實驗都經荷蘭奈梅亨大學醫學中心動物實驗委員會(Committee?for?Animal?Experiments?of?the?Radboud?University?Nijmegen?Medical?Centre,Nijmegen,The?Netherlands)批準,并盡最大努力使動物遭受的痛苦最小化并減少使用動物的數量。

飲食

從65日齡開始,用對照飲食或混合PUFA飲食喂養所述動物3個月(Research?Diet?Services,Wijk?bij?Duurstede,The?Netherlands)。兩種飲食均基于AIN-93M[37]、熱量相等且它們的蛋白質、碳水化合物、纖維和礦物質含量相同。所述飲食之間的差別總結在表1中。與所述對照飲食相比,所述混合PUFA飲食提供ω-3-PUFA(魚油)、磷脂(大豆卵磷脂)的組合和增高水平的B族維生素(吡哆醇(維生素B6)和葉酸(維生素B11))。

表1本研究中使用的所述兩種等熱量飲食之間的差別的概述。與所述對照飲食相比,所述混合PUFA飲食提供ω-3-PUFA(魚油)、磷脂(大豆卵磷脂)和增高水平的B族維生素(吡哆醇和葉酸)的組合。

行為

高架十字迷宮

所述迷宮由聚氯乙烯定制。將其架高至50cm的高度,使兩個開放臂(50×10)和兩個閉合臂(50×10×40)布置為相同類型的臂彼此相對。所述開放臂中測量的照度是80lux。如以前所述[38]測試了雌性大鼠。將大鼠置于所述迷宮的中央,面朝所述開放臂中的一個,進行5分鐘的自由探索。使用3.1軟件(Noldus?Information?Technology?BV,Wageningen,The?Netherlands)自動記錄和登記所述動物的運動和位置。結果以在開放臂中花時間的平均值表示。

強迫游泳測試

使用了以22(+/-1)℃水填充至30cm高度的圓柱形玻璃缸(50cm高×18cm直徑)。如以前所述[38]測試了雌性大鼠。簡言之,第一天15分鐘的水中經驗后,24小時后在水缸中測試所述動物5分鐘。錄像所述大鼠的運動,用于離線測量不運動持續時間(s)。如下定義所述行為變量“不運動”:至少持續2秒無運動或僅作出為了保持鼻子在水上面的必需運動。活躍的攀登、潛水和沿著器壁游泳被計為運動(s)。

群居相互接觸測試

在具有丙烯酸塑料墻壁且填充有鋸屑(2cm)的實驗籠(50×50×75cm(l×w×h))中測量群居相互接觸。所述實驗室由安裝在所述測試籠上方60cm的25-W熒光紅燈照明。在所述測試前24小時,使雌性大鼠習慣所述測試籠10分鐘。設計群居相互接觸配對,使得兩只大鼠是基因型和飲食匹配的;不將來自同窩或家庭籠的大鼠配對。測試當天,在所述測試前分離測試對2小時以增加群居行為的量,然后測試15分鐘。在錄像帶上記錄所述動物的行為。所述實驗人員不知道所述動物的基因型和飲食組。使用Observer4.0(Noldus?Information?Technology,Wageningen,The?Netherlands)記下以下行為的頻率和持續時間:接觸:嗅或舔所述測試伙伴的任何身體部分;自我理毛行為:舔前爪、洗臉、搔抓、身體理毛行為和生殖器理毛行為;跟從/追逐:向遠去的的測試伙伴的方向運動或追逐遠去的測試伙伴;無接觸:沒有這些行為。評估每個個體動物的行為。動物僅使用一次。

帕弗洛夫(Pavlovian)恐懼訓練和消退

在具有透明墻壁和金屬棒地板的自制小室中進行訓練。將攝像機裝在所述小室的頂部。習慣了所述小室后,所述動物接受由120秒馴化期、三對(60-120s可變刺激間隔)條件刺激(CS)(30秒,80dB,3kHz音調)和非條件刺激(US)(1s,0.6mA亂序足底電擊)組成的訓練期,其中在所述CS的最后2s過程中出現所述US(自制呆住程序)。120s無刺激鞏固期后,使所述大鼠返回它們的家籠。24小時后,放置在與訓練使用的小室不同的小室內的新環境(白色墻壁和固體樹脂玻璃、不透明地板)中,測量初始CS-重現和后續CS-消退(測試1)。120s馴化期后,所述大鼠接受5次30s?CS發生(60-120s可變刺激間隔)。24小時(測試2)和48小時(測試3)后重復所述相同步驟以評估消退。由不知道處理條件的經訓練的觀察者使用

Observer4.0(Noldus?Information?Technology)記下呆住狀態(除了呼吸外沒有可見的運動)。在每個時期內總結呆住,在消退測試2和3過程中的呆住以測試1過程中的呆住的%表示。

免疫組化

免疫染色

所述步驟采用自[38,39]。用0.1M?PBS(pH7.3),然后用400ml溶于0.1M?PB(PH7.2)的4%低聚甲醛心臟灌注麻醉的大鼠。隨后,將腦從頭骨取下并4℃下在4%低聚甲醛中固定過夜。將腦用0.1M?PB中的30%蔗糖冷凍保護,然后切片。在冷凍切片機上切出腦切片,厚度40μm,并收集6個平行系列于含有0.1%疊氮化鈉的0.1M?PBS中。每只大鼠的一個系列用于每次染色。將所述自由漂浮的切片在PBS中洗滌三次,用0.3%過氧化氫水溶液(30%H2O2,Merck,Darmstadt,Germany)預孵育30分鐘。在PBS中洗滌三次后,將所述切片在由含有0.1%牛血清蛋白和0.5%Triton?X-100的PBS組成的孵育介質中預浸漬30分鐘。室溫下在搖床上將所述切片與山羊抗DCX(C-18末端;1:3000;Santa?Cruz?Biotechnology?Inc,Santa?Cruz,CA,USA)一起過夜孵育。將所述切片與驢抗兔抗體(在孵育介質中1:1500,Jackson?ImmunoResearch?Laboratories,West?Grove,PA,USA)室溫下孵育90分鐘,并與在PBS中按1:800稀釋的ABC-elite(Vector?Laboratories,Burlingame,CA,USA)室溫下孵育90分鐘。在孵育之間,以PBS沖洗切片3次。用3,3’-二氨基聯苯胺四鹽酸鹽(DAB)染色使所述DCX抗體過氧化物酶復合體可見。將切片在色原體溶液(由0.05M?Tris-緩沖液(pH7.6)中的0.02%DAB和0.03%Ni-硫酸銨組成)中孵育10分鐘,隨后在含有0.006%過氧化氫的色原體溶液中孵育10分鐘。這產生了藍-黑染色。然后,在PBS中將所述切片沖洗三次,安放在涂布有明膠鉻明礬的載玻片上,在加熱爐中37℃下干燥過夜,在遞增系列的乙醇中脫水,在二甲苯中清洗,用Entellan(Merk)包埋,蓋上蓋玻片。

定量

使用軟件程序Stereo?Investigator(MicroBrightfield?Inc,Williston,VT,USA)定量DCX免疫陽性細胞的數目。在20×放大率下,計數切片中立體坐標前囟點-3.30mm、-3.80mm和-4.16mm處的海馬的細胞。每個受試者的結果表示為這三個切片計數的細胞加在一起的總量。使用2.5×放大率、立體坐標前鹵-3.30mm處拍攝的海馬照片估計海馬體積。使用公開的區域圖像處理程序ImageJ,我們隨后在海馬周圍畫出了輪廓,計算出所述海馬的表面積。

統計分析

數據表示為均值±均值的標準差(S.E.M.)。使用可用于windows的版本16.0的Statistical?Package?for?the?Social?Sciences(SPSS?Inc.,Chicago,IL,USA)進行全部統計分析。以基因型和飲食作為受試者間因素使用雙因素ANOVA或重復測量ANOVA(恐懼消退重現)分析數據。使用Student’s?t-檢驗進一步分析顯著的基因型×飲食相互影響。p<0.05的概率值被認為是顯著的。NS=不顯著。

結果

混合PUFA飲食在5-HTT-/-大鼠的高架十字迷宮中顯示出抗焦慮的特性。

雙因素ANOVA表明了在開放臂中花的時間的基因型效應(F(3,16)=9.69,p<0.01)和基因型×飲食相互影響(F(3,36)=9.77,p<0.01),而沒有獲得飲食的主效應(F(3,36)=0.93,NS)(圖1)。對照飲食的5-HTT-/-大鼠比它們的5-HTT+/+對應鼠在十字迷宮的開放臂中花的時間明顯更少(t(8)=4.2,p<0.005)。所述混合PUFA飲食增加了5-HTT-/-組在開放臂中花的時間(t(8)=3.2,p<0.05),而不影響5-HTT+/+大鼠(p>0.05)。

混合PUFA飲食在5-HTT-/-大鼠的強迫游泳測試中顯示出抗抑郁樣特性。

當在所述強迫游泳測試中評估游泳行為(運動)時,我們觀察到了顯著的基因型效應(F(3,12)=5.41,p<0.05)、飲食效應(F(3,12)=6.90,p<0.05)和基因型×飲食相互影響(F(3,12)=9.15,p<0.05)(圖2a)。與5-HTT-/-大鼠相比,注意到了5-HTT+/+明顯更長的運動時間,兩者都是對照飲食(t(7)=4.7,p<0.01)。在所述5-HTT-/-大鼠內,已發現與對照飲食組相比在所述混合PUFA飲食組中運動時間顯著增加(t(5)=3.3,p<0.05);沒有在所述5-HTT+/+大鼠中發現該飲食效應(p>0.05)。對于漂浮(不運動)花的時間的效應大小是整體相似的。因此,存在基因型效應(F(3,12)=6.54,p<0.05)、飲食效應(F(3,12)=7.90,p<0.05)和基因型×飲食相互影響(F(3,12)=8.74,p<0.05)(圖2b)。這些效應是由于與喂食對照飲食的5-HTT-/-大鼠相比在喂食對照飲食的5-HTT+/+大鼠中不運動時間顯著減少(t(7)=4.0,p<0.01),喂食對照飲食的5-HTT-/-大鼠與喂食混合PUFA飲食的5-HTT-/-大鼠之間的差異顯著(t(5)=3.4,p<0.05),而對照和混合PUFA飲食的5-HTT+/+大鼠之間無差異(p>0.1)。

混合PUFA飲食增強5-HTT-/-大鼠的群居行為

當在所述群居相互接觸測試中分析花在與所述測試伙伴接觸上的總時間時,我們發現了基因型×飲食相互影響(F(3,12)=14.27,p<0.005)(圖3A)。此外,存在飲食效應(F(3,12)=5.32,p<0.05),而沒有基因型的主效應(F(3,12)=0.01,NS)。與對照飲食的5-HTT-/-大鼠相比,對照飲食的5-HTT+/+大鼠在該測試過程中顯著地在接觸上花更多的時間(t(6)=4.8,p<0.005)。此外,所述混合PUFA飲食顯著地增加5-HTT-/-基因型的接觸時間(t(6)=3.8,p<0.01)。所述5-HTT+/+大鼠的對照飲食組和混合PUFA飲食組之間在接觸時間上沒有顯著性差異(p>0.05)。在非接觸參數中沒有發現這些效應(基因型(F(3,12)=4.56,NS);飲食(F(3,12)=0.24,NS);基因型×飲食相互影響:(F(3,12)=2.67,NS))(圖3B)。

當比較花在自我理毛行為上的時間時,我們發現了基因型×飲食相互影響(F(3,12)=10.98,p<0.01)、飲食效應(F(3,12)=6.99,p<0.05)和基因型效應(F(3,12)=14.90,p<0.005)(圖3C)。當都喂食對照飲食時,與5-HTT-/-相比,5-HTT+/+在理毛行為上花更多的時間(t(6)=6.6,p<0.005)。比較喂食混合PUFA飲食的5-HTT-/-受試者和對照進食的對應鼠表明,后一組在自我理毛行為上花明顯更多的時間(t(6)=4.2,p<0.005)。在5-HTT+/+動物中沒發現該飲食效應(p<0.05)。

混合PUFA飲食有助于5-HTT-/-大鼠的恐懼消退

對花在呆住上的時間的重復測量ANOVA(以初始重現測試(測試1)過程中呆住的%表示)表明了基因型×飲食相互影響(F(3,12)=9.42,p<0.05)和基因型效應(F(3,12)=5.06,p<0.05),而無飲食效應(F(3,11)=0.25,NS)(圖4)。因此,所述混合PUFA飲食在5-HTT-/-大鼠中有助于恐懼消退,若不是PUFA飲食則顯示恐懼消退減弱。在測試3(t(6)=2.3,NS)過程中沒有5-HTT+/+大鼠的飲食效應(t(6)=3.5,p<0.05),而測試2(t(7)=2.7,p<0.05)過程中對照飲食動物中的所述基因型效應在整個測試3(t(7)=2.9,p<0.05)中保持。此外,5-HTT-/-大鼠的所述飲食效應僅在測試3過程中被觀察到(測試2:t(6)=0.93,NS;測試3:t(6)=2.4,p<0.05)。

混合PUFA飲食使5-HTT-/-大鼠的海馬神經發生正常化

海馬神經發生顯示了基因型×飲食相互影響(F(3,31)=4.51,p<0.05)(圖5)以及飲食的主效應(F(3,31)=6.42,p<0.05)。沒有發現基因型效應(F(3,31)=3.93,NS)。當都被喂食所述對照飲食時,5-HTT-/-動物比5-HTT+/+大鼠顯示出更多的DCX免疫染色(t(15)=2.42,p<0.05)。對5-HTT-/-動物中飲食效應的比較,發現在被喂食所述混合PUFA飲食的動物中DCX免疫陽性海馬神經元顯著減少(t(17)=3.38,p<0.005)。所述飲食對5-HTT+/+動物中神經發生沒有效應(t(15)=0.32,NS)。

混合PUFA飲食消除5-HTT+/+和5-HTT-/-大鼠之間海馬體積的差異

海馬體積顯示了基因型×飲食相互影響(F(3,31)=6.52,p<0.05)(圖6)。沒有發現顯著的飲食效應(F(3,31)=1.42,NS)或基因型效應(F(3,31)=1.37,NS)。與5-HTT+/+大鼠相比,5-HTT-/-大鼠的海馬體積更大(t(15)=2.98,p<0.001),作為給予所述混合PUFA飲食的結果,5-HTT+/+大鼠中所述海馬顯著增大(t(14)=3.05,p<0.001)。所述喂食混合PUFA飲食的兩種基因型的動物在海馬體積上沒有差異(t(16)=0.84,NS)。

討論

我們已經在已知可顯示焦慮水平升高以及抑郁樣癥狀的動物中研究了混合PUFA飲食的效應。在本研究中,所述5-HTT-/-大鼠顯示出焦慮水平增高,這一點被在高架十字迷宮的開放臂上花的時間減少和條件性恐懼的更慢消退所證明。相似地,本研究中所述5-HTT-/-大鼠顯示出抑郁樣行為,這一點被在強迫游泳測試中不運動增加[38]和群居探索減少[40,41]所證明。與在另一個抑郁的動物模型中的先前觀察結果[32]一致,所述包含ω-3-PUFA、磷脂和B族維生素的混合PUFA飲食在所述5-HTT-/-大鼠中減少了與阿爾茨海默病相關的抑郁樣癥狀。此外,我們第一次證明所述相同的飲食介入可完全消除這些動物的焦慮。所述飲食誘導的行為改變在5-HTT-/-大鼠中伴有海馬神經發生的正常化,以及野生型大鼠中海馬體積的增加。本發明數據表明,ω-3-PUFA、磷脂和B族維生素的組合給藥可用于治療焦慮和抑郁,并可有助于使腦神經發生中的異常正常化。

行為測試

如預期和先前證明的,5-HTT-/-動物在所述高架十字迷宮的開放臂中花明顯更少的時間,并且不能消除條件性恐懼反應[42]。這些行為表現分別對應于焦慮增加、行為絕望、社交減少和PTSD(創傷后精神緊張性障礙)樣情緒,并且是被良好記載的嚴重抑郁性障礙以及其他情感障礙的特征[43-48]。有趣的是,雖然5-HTT-/-大鼠對SSRI無反應[41],所述混合PUFA飲食緩解這些癥狀到5-HTT-/-和5-HTT+/+大鼠的行為不能區分的程度。這些數據表明,混合PUFA飲食可作為替代物以在對SSRI無反應的受試者尤其是以遺傳性5-HTT功能降低為特征的受試者中治療焦慮和抑郁樣癥狀。

以下發現具有特別意義:所述混合PUFA飲食顯著增加了5-HTT-/-動物在所述群居相互接觸測試中與不熟悉伙伴接觸所花的總時間。5-HTT-/-大鼠的群居相互接觸減少與發生孤獨癥的風險增加相關[48,49]。在這一點上,我們的發現與先前發現的ω-3-PUFA治療患有孤獨癥的兒童的有益效應一致[50]。雖然仍需要確定對該治療響應性的個體差異是否與5-HTTLPR基因型有關,但是有助于改進社交行為(作為長期ω-3-PUFA給藥的結果)的通路可能是相似的。

神經發生

與所述行為數據類似,混合PUFA飲食有效地調節5-HTT-/-大鼠中的海馬神經發生,使DCX免疫反應性神經元的量恢復到在5-HTT+/+大鼠中發現的水平。雖然結果非常類似,但DCX比“金標準”溴脫氧尿苷(BrdU)具有一些關鍵的優勢:它既不需要為二級標記物染色以鑒定神經元,也不需要在活的動物中注射誘變劑。DCX作為神經發生的標志物已經被廣泛驗證[35,51]。

DCX免疫反應性在5-HTT-/-大鼠中增加并可通過給予這些動物混合PUFA飲食而減少,該觀察結果與以下報告相矛盾:抑郁癥狀的惡化伴有海馬體積的減小,以及以SSRI的成功治療與5HT1A-依賴的海馬神經發生增加有關[14]。我們已經假定了很多有關海馬神經發生和抑郁癥狀減少之間并無關系的設想:

1]雖然5HT1A受體親和力在5-HTT-/-嚙齒類中可被降低[33,41],但是由于胞外5-HT水平增加,與5-HTT+/+動物相比在5-HTT缺陷的嚙齒類中5HT1A信號傳遞仍然可能較高[33,41]。因為5HT1A信號傳遞增加可有助于海馬神經發生,這可解釋在所述5-HTT-/-大鼠中觀察到的神經發生增加。作為混合PUFA飲食的結果的這種現象的逆轉,與報導的多營養素飲食介入后5HT1A受體結合增加一致[21]。據推測,存在調節海馬神經發生的最佳5-HT1A信號傳遞水平,所述混合PUFA飲食可有助于使其恢復。

2]也可通過血管變化解釋ω-3-PUFA對5-HTT-/-大鼠中神經發生的效應。即,5-HTTLPR?s-等位基因是血管疾病的危險因子,s-等位基因抑郁的患者的特征是血管異常[53]。缺血條件可——在一些情況下——增加神如經發生的水平,這出現在恢復的中風患者中。ω-3-PUFA攝入可對血管參數如腦灌注具有正效應,從而可能降低缺血誘導的海馬神經發生的水平。血管條件改善可提高新生神經元的生存率,使得它們可整合到現有神經系統并有助于改善心境和認知。評估飲食治療對5-HTT-/-大鼠中腦灌注和新生神經元的生存和整合的效應可為這些參數之間任何可能的關系提供更多的線索。

3]5-HTT-/-大鼠顯示出腦源性神經營養因子(BDNF)量在海馬和前額皮質中減少[54]。這意味著海馬神經元的存活率的降低,因為這兩者被認為是緊密相關的[55]。BDNF減少可能導致新形成神經元的生存率降低,從而降低神經發生的效力。本研究觀察到的5-HTT-/-大鼠神經增殖的增加,可反映一種補償機制。因為已知補充ω-3-PUFA可增加海馬BDNF的水平[56-58],所以可能已經改善了神經元生存率,降低了對額外的神經發生的需求。因此,Wellman?et?al[42]提出5-HTT-/-小鼠的恐懼消退受損是由有關杏仁核活性的前額皮質調節功能的紊亂引起的。這可通過源自下邊緣皮質的樹突延伸而部分地補償,但這不足以使5-HTT-/-動物中條件性恐懼反應的消退正常化。研究這些新神經元在現有神經網絡中生存和整合的能力在檢驗該設想中可被證明是有用的。

總之,ω-3-PUFA、磷脂和B族維生素的組合給藥在5-HTT-/-大鼠中具有深遠的抗抑郁和抗焦慮效應,并對該基因型中神經出現的神經發生增加有正常化效應。雖然推動這些有益效應的機制需要進一步研究,但是本研究的結果清楚地表明該飲食介入在人患者中作為推定的治療介入。尤其是,考慮到5-HTT-/-嚙齒類和所述5-HTTLPR的s-等位基因變體的類似性[33,59]以及顯示s-等位基因攜帶者對SSRI整體反應不佳的meta-分析[13,60],我們的發現對于治療以5-HTTLPR?s-等位基因為特征的SSRI耐受患者可具有啟發價值。

參考文獻

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