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一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法.pdf

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一種 藜蘆 納米 制劑 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310018137.5

申請日:

20130117

公開號:

CN103142457B

公開日:

20150121

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K31/05,A61K47/34,A61P1/00 主分類號: A61K9/00,A61K31/05,A61K47/34,A61P1/00
申請人: 西安電子科技大學
發明人: 詹勇華,張金瑤,梁繼民,田捷,陳丹,孫玉林
地址: 710126 陜西省西安市長安區西灃路興隆段266號西安電子科技大學南校區0528信箱
優先權: CN201310018137A
專利代理機構: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 湯東鳳
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310018137.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,用一定量的有機溶劑充分溶解一定比例的白藜蘆醇和聚乙二醇衍生物;向一定量的去離子水中滴加一定量表面活性劑;在適當轉速下,將白藜蘆醇有機溶劑混合液以一定的滴速滴入去離子水中;滴加完畢反應一定時間,待有機溶劑旋干,即得最終白藜蘆醇水溶性納米制劑。本發明制備條件、步驟簡單,制得的白藜蘆醇納米制劑具有粒徑小,載藥量高,單分散性與穩定性良好,對毒副作用,安全性高,對急性腸炎的治療具有顯著效果。

權利要求書

1.一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,包括下述步驟:(1)稱取1-15mg的白藜蘆醇和1-30mg的聚乙二醇衍生物,溶于1-5ml有機溶劑中,并在100Hz下超聲2-8分鐘,形成混合液;(2)稱量1-30ml的去離子水,加入表面活性劑,攪拌速度為40-80r/min;在25℃-65℃溫度下,以0.001-0.1ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,降低攪拌速度,繼續攪拌90-240min;步驟(1)中所述聚乙二醇衍生物為HOOC-PEG-COOH、MPEG-OH、HN-PEG-NH中的任意一種;步驟(1)中所述有機溶劑為甲醇、丙酮、乙醚、乙醇中的任意一種;步驟(2)中所述表面活性劑為SE-10、TWEEN?20、NP-6、PEG-200中的任意一種;所述的白藜蘆醇、聚乙二醇衍生物和去離子水的質量體積比為1:1:1-3:2:2。

說明書

技術領域

本發明涉及一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法。

背景技術

白藜蘆醇是多酚類化合物,主要來源于蓼科植物虎杖(Polygonum?cuspidatumSieb.et?Zucc)的根莖提取物,是一種天然的抗氧化劑,可降低血液粘稠度,抑制血小板凝結和血管舒張,保持血液暢通,可預防癌癥的發生及發展,具有抗動脈粥樣硬化和冠心病,缺血性心臟病,高血脂的防治作用。

20世紀90年代,中國科技工作者對白藜蘆醇的研究不斷深入,并揭示其藥理作用:抑制血小板非正常凝聚,預防心肌硬塞、腦栓塞,對缺氧心臟有保護作用,對肥胖者可以起到控制與減肥作用,對燒傷或失血性休克引起的心輸出量下降有效恢復,并能夠擴張動脈血管及改善微循環。Jayafilake等研究表明反式白藜蘆醇和順式白藜蘆醇都具有抗癌活性,其原因是它們可以抑制蛋白質-酪氨酸激酶的活性。Jang等研究小組進一步指出,白藜蘆醇在癌癥發生的3個階段即起始、增進和發展過程中,都有較大的防癌活性,且對癌癥發生3個階段都有抑制乃至逆轉作用:一、抑制起始作用。減少自由基形成,誘導II期藥代酶增多,拮抗二惡英作用;二、抑制增進作用。抑制環氧合酶(COX),抑制過氧化氫酶;三抑制發展作用。抑制癌細胞增殖,誘導癌細胞分化,誘導癌細胞凋亡。白藜蘆醇可望作為酪氨酸蛋白激酶PTK的抑制劑,諸多醫學研究發現白藜蘆醇對乳腺癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤細胞均有明顯的抑制作用。

為了使任何治療性藥物分子物質通過胃腸道輸送,進入血液并最終到達體內器官和細胞,所述藥物分子必須在腸液的水相中是可溶的,如果不溶解或溶解度較低,藥物分子將作為塊狀粉塵通過胃腸道;而白藜蘆醇在水中幾乎是不溶的,并且經口給藥的動物藥物動力學研究證明了白藜蘆醇的生物利用度極低。因此,在臨床上提高白藜蘆醇水溶性或生物利用度顯得十分必要。

目前,大部分關于白藜蘆醇的專利是涉及其提取與制備方面的,而只有少部分涉及白藜蘆醇納米制劑的制備方法,如:中國發明專利“一種固定化酶轉化虎杖材料提高白藜蘆醇含量的方法”(CN201010022075.1)公開了一種固定化酶轉化虎杖材料提高白藜蘆醇含量的方法;中國發明專利“生物活性提高的白藜蘆醇制劑”(CN200980152936.3)公開了提高白藜蘆醇水溶性的方法,所述制劑可用于治療癌癥在內的疾病狀態;中國發明專利“一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝及其制品與應用”(CN200810154556.0)公開了一種制備水溶性較高的白藜蘆醇顆粒的方法;中國發明專利“PEG、mPEG化學修飾及其制備水溶性白藜蘆醇前藥的方法”(CN201010199655.8)公開了一種PEG、mPEG化學修飾及其制備水溶性白藜蘆醇前藥的方法;中國發明專利“一種白藜蘆醇納米制劑及其制備方法”(CN201010592579.7)公開了一種利用油類制備白藜蘆醇納米制劑的方法。而本發明制備白藜蘆醇納米制劑的工藝還未見相關報道,尤其是白藜蘆醇在急性腸炎治療方面的專利也還未有類似報道。

發明內容

本發明旨在提供一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,該方法制備出的白藜蘆醇納米制劑具有載藥量高,穩定性好,治療急性腸炎效果顯著的特點。

為達到以上目的,本發明是采取如下技術方案予以實現的。

1.一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,包括下述步驟:

(1)稱取1-15mg的白藜蘆醇和1-30mg的聚乙二醇衍生物,溶于1-5ml有機溶劑,并在100HZ下超聲2-8分鐘,形成混合液;所述聚乙二醇衍生物為HOOC-PEG-COOH、MPEG-OH、H3N-PEG-NH3、H-[OCHCH3CO]n-OH中的任意一種;所述有機溶劑為甲醇、丙酮、乙醚、乙醇中的任意一種;

(2)稱量1-30ml的去離子水,按質量體積比1∶5000加入表面活性劑,攪拌速度為40-80r/min;在25℃-65℃溫度下,以0.001-0.1ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,降低轉速,繼續攪拌90-240min;所述表面活性劑為SE-10、TWEEN20、NP-6(OP-6)、PEG-200中的任意一種。

2.根據權利要求1所述的一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,所述的聚乙二醇衍生物為HOOC-PEG-COOH、MPEG-OH、H3N-PEG-NH3、H-[OCHCH3CO]n-OH中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,所述的有機溶劑為甲醇、丙酮、乙醚、乙醇中的任意一種。

4.根據權利要求1所述的一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,所述的白藜蘆醇、聚乙二醇衍生物和去離子水的質量體積比為1∶1∶1-3∶2∶2。

5.根據權利要求1所述的一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法,其特征在于,步驟(2)中所述轉速為0.001-0.1ml/s。

上述方案中,所述的聚乙二醇衍生物為HOOC-PEG-COOH、MPEG-OH、H3N-PEG-NH3、H-[OCHCH3CO]n-OH中的任意一種;所述有機溶劑為甲醇、丙酮、乙醚、乙醇中的任意一種;所述的白藜蘆醇、聚乙二醇衍生物和去離子水的質量體積比為1∶1∶1-3∶2∶2;步驟(2)中所述轉速為0.001-0.01ml/s。

本發明一種白藜蘆醇納米制劑的制備方法具有如下明顯的效果:(1)制劑粒徑小且粒徑范圍分布窄;(2)制劑穩定性和單分散性良好;(3)制劑藥效時間長(3)制劑載藥量高達98%,生物利用度高,具有明顯治療腸炎的效果。

附圖說明

以下結合附圖表及實施例對本發明作進一步的詳細說明。

圖1為本發明實例1所制得的白藜蘆醇納米制劑的粒徑分布圖與透射電鏡圖,由圖可知本發明制得的白藜蘆醇納米制劑形態均一,粒徑小,粒徑分布范圍窄,單分散性良好。

圖2為本發明實例3所制得的白藜蘆醇納米制劑的Zeta電位圖,由圖可知本發明制得的白藜蘆醇納米制劑單分散性良好。

圖3為本發明實例8所制得的白藜蘆醇納米制劑在體外的藥物釋放曲線,由圖可知本發明制得的白藜蘆醇納米制劑的釋放緩慢,完全滿足體內給藥的要求,同時該納米制劑具有良好的穩定性,放置30天的泄露量非常低。

圖4為本發明實例9所制得的白藜蘆醇納米制劑對腸道的損傷情況,A為正常腸道組織;B白藜蘆醇給藥后的急性腸炎腸道組織;C為白藜蘆醇納米制劑給藥后的腸道組織,由圖可知,白藜蘆醇經過改變給藥方式后,對急性腸炎的治療具有明顯作用。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白,以下結合附圖及實施例,對本發明進行進一步詳細說明。應當理解,此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明,并不用于限定本發明。

實施例1

用精密天平稱量1mg白藜蘆醇和1mgHOOC-PEG-COOH,溶于1ml甲醇中,100HZ下超聲2分鐘,形成混合液;用量筒稱量1ml去離子水,并向去離子水中加入0.0005ml表面活性劑SE-10,以40r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在25℃下,以0.01ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應60分鐘,旋蒸并除去甲醇,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例2

用精密天平稱量5mg白藜蘆醇和10mgMPEG-OH,溶于2ml丙酮中,100HZ下超聲4分鐘,形成混合液;用量筒稱量10ml去離子水,并向去離子水中加入0.005ml表面活性劑Tween20,以50r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在30℃下,以0.001ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應180分鐘,旋蒸并除去丙酮,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例3

用精密天平稱量5mg白藜蘆醇和5mg?H3N-PEG-NH3,溶于2ml乙醚中,100HZ下超聲4分鐘,形成混合液;用量筒稱量10ml去離子水,并向去離子水中加入0.005ml表面活性劑PEG-200,以60r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在35℃下,以0.01ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;反應120分鐘,旋蒸并除去乙醚,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例4

用精密天平稱量10mg白藜蘆醇和5mgH-[OCHCH3CO]n-OH,溶于4ml乙醇中,100HZ下超聲5分鐘,形成混合液;用量筒稱量5ml去離子水,并向去離子水中加入0.0001ml表面活性劑NP-6(OP-6),以70r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在40℃下,以0.01ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應90分鐘,旋蒸并除去乙醇,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例5

用精密天平稱量5mg白藜蘆醇和10mgMPEG-OH,溶于2ml丙酮中,100HZ下超聲4分鐘,形成混合液;用量筒稱量10ml去離子水,并向去離子水中加入0.005ml表面活性劑Tween20,以80r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在45℃下,轉速降至40r/min,以0.001ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應240分鐘,旋蒸并除去丙酮,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

表1為本發明實例5所制得的白藜蘆醇納米制劑的穩定性觀測表,由表可知本發明制得的白藜蘆醇納米制劑粒徑及藥物泄漏量隨時間變化非常小,穩定性良好。

表1

實施例6

用精密天平稱量10mg白藜蘆醇和10mgHOOC-PEG-COOH,溶于5ml甲醇中,100HZ下超聲8分鐘,形成混合液;用量筒稱量5ml去離子水,并向去離子水中加入0.0001ml表面活性劑PEG-200,以80r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在50℃下,轉速降至50r/min,以0.1ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;反應120分鐘,旋蒸并除去甲醇,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例7

用精密天平稱量5mg白藜蘆醇和10mg?H3N-PEG-NH3,溶于2ml乙醚中,100HZ下超聲4分鐘,形成混合液;用量筒稱量10ml去離子水,并向去離子水中加入0.005ml表面活性劑SE-10,以50r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在55℃下,以0.001ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應240分鐘,旋蒸并除去乙醚,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例8

用精密天平稱量15mg白藜蘆醇和30mgMPEG-OH,溶于5ml丙酮中,100HZ下超聲8分鐘,形成混合液;用量筒稱量30ml去離子水,并向去離子水中加入0.01ml表面活性劑Tween20,以50r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在60℃下,以0.01ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應240分鐘,旋蒸并除去丙酮,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

實施例9

用精密天平稱量15mg白藜蘆醇和10mgMPEG-OH,溶于5ml乙醇中,100HZ下超聲8分鐘,形成混合液;用量筒稱量10ml去離子水,并向去離子水中加入0.005ml表面活性劑Tween20,以60r/min的轉速進行攪拌;攪拌5分鐘后,在65℃下,以0.1ml/s的滴速向去離子水中滴加混合液;滴加完畢后,混合溶液呈淡乳白色膠狀;反應120分鐘,旋蒸并除去乙醇,即得到白藜蘆醇納米制劑,呈乳白色膠狀。

制備的白藜蘆醇納米制劑用粒度分析儀、透射電鏡、Zeta電位儀,HE染色等進行表征,實驗結果表明:制備出的白藜蘆醇納米制劑粒徑小,形態均一,單分散性和穩定性良好;載藥量高達98%,在體內藥效時間長,生物利用度高。并且還對制備的白藜蘆醇納米制劑進行了藥理實驗:建立急性腸炎小鼠模型20只,連續灌胃30天后,處死小鼠,經病理切片,實驗結果表明制備的白藜蘆醇納米制劑治療急性腸炎效果顯著。

以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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