鬼佬大哥大
  • / 8
  • 下載費用:30 金幣  

一種醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法.pdf

關 鍵 詞:
一種 醋酸 肽緩釋微球 制劑 及其 制備 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201210494756.7

申請日:

20121128

公開號:

CN103142475A

公開日:

20130612

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/10,A61K38/22,A61K47/34,A61P3/10 主分類號: A61K9/10,A61K38/22,A61K47/34,A61P3/10
申請人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
發明人: 李新宇,姚志勇,支欽
地址: 518057 廣東省深圳市南山區高新中一道十號深圳生物孵化基地2#樓412室
優先權: CN201210494756A
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201210494756.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法。該緩釋微球包括以微球重量計,占微球重量0.1%-20%(w/w)的艾塞那肽,占微球重量80%-99.9%的分子量為5,000-300,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%-10%的藥學上可接受的乳化穩定劑及賦形劑等其他輔料。本發明的緩釋微球平均粒徑為5-100μm,包封率大于92%。該緩釋微球緩釋期長達40天以上,明顯減少用藥次數,提高了醋酸艾塞那肽的生物利用度,降低了藥物的毒副作用,有利于臨床治療。

權利要求書

1.一種醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:所述制劑中的醋酸艾塞那肽緩釋微球含占微球重量0.1%-20%(w/w)的醋酸艾塞那肽,占微球重量80%-99.9%的分子量為5,000-300,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%-10%的藥學上可接受的其他輔料。所述緩釋微球粒徑為1-200μm,平均5-100μm。2.根據權利要求1所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物。3.根據權利要求2所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,優選PLGA。4.根據權利要求3所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在5,000-20,000道爾頓,丙交酯和乙交酯的比例范圍是15∶85-85∶15。5.根據權利要求1所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:所述的藥學上可接受的其他輔料包括乳化穩定劑及賦形劑,所述乳化穩定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等。6.根據權利要求5所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:乳化穩定劑優選聚乙烯醇,其用量范圍為0.1%-5%。7.根據權利要求5所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、甘氨酸中的一種或其混合物。8.根據權利要求5所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,其特征是:賦形劑優選甘露醇和乳糖混合物,其用量范圍為0.1%-5%。9.根據權利要求1所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法,其特征在于采用復乳-液中干燥法,分兩步制備微球,其特征是:第一步,首先將醋酸艾塞那肽溶于水,得內水相;另將PLGA溶于有機溶劑中,得油相;將油相和內水相置于攪拌器內,高速乳勻,形成W/O乳液;然后將W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中,高速乳勻,形成W/O/W復乳;第二步,將W/O/W復乳移入聚乙烯醇水溶液中,低速攪拌,離心,收集所得微球,用蒸餾水洗滌多次后,再離心收集,冷凍干燥,即得醋酸艾塞那肽緩釋微球。10.根據權利要求9所述的醋酸艾塞那肽緩釋微球制備方法,其特征是:所述的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環或四氫呋喃等,優選二氯甲烷。

說明書

技術領域:

本發明涉及一種治療糖尿病的緩釋微球制劑,具體涉及一種含醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑及制備方法。?

背景技術:

艾塞那肽最先是從大毒蜥的唾液分泌物中分離出來的,是一種含有39個氨基酸的多肽,其氨基酸機構如下所示:?

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。?

艾塞那肽的氨基酸序列與人類GLP-1部分重疊。艾塞那肽在體外顯示可以結合并活化已知的人類GLP-1受體,這就意味著通過包括cAMP和/或其他細胞內信號傳導機制使葡萄糖依賴性胰島素合成及胰島β細胞在體內分泌胰島素增加。在葡萄糖濃度升高的情況下,艾塞那肽可促進胰島素從β細胞中釋放。體內給藥后艾塞那肽模擬GLP-1的某種抗高血糖藥作用。?

發明內容:

本發明要解決的技術問題是提供一種能有效延長醋酸艾塞那肽在體內作用時間的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,該制劑能減少注射次數和藥物耐受性,提高病人的適應性,方便臨床使用和患者接受。另外,它還消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象,可獲得平穩長時間的有效濃度,降低了毒副作用,并且總給藥劑量減少。?

另外,本發明還提供了一種醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法。?

本發明制備了一種含醋酸艾塞那肽藥物的注射用的緩釋微球制劑,其特征在于,所述制劑中的醋酸醋酸艾塞那肽緩釋微球含占微球重量0.1%-20%(w/w)的醋酸艾塞那肽,占微球重量80%-99.9%的分子量為5,000-300,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%-10%的藥學上可接受的其他輔料。所述緩釋微球粒徑為1-200μm,平均5-100μm。?

所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物,優選PLGA。所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在5,000-20,000道爾頓,丙交酯和乙交酯的比例范圍是15∶85-85∶15。?

所述的藥學上可接受的其他輔料包括乳化穩定劑及賦形劑,所述乳化穩定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等。乳化穩定劑優選聚乙烯醇,其用量范圍為0.1%-5%。?

賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、甘氨酸中的一種或其混合物,優選甘露醇和乳糖的混合物,其用量范圍為0.1%-5%。?

另外,本發明還提供了制備含醋酸醋酸艾塞那肽藥物的方法第一步,首先將醋酸艾塞那肽溶于水,得內水相;另將PLGA溶于有機溶劑中,得油相;將油相和內水相置于攪拌器內,高速乳勻,形成W/O乳液;然后將W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中,高速乳勻,形成W/O/W復乳;?

第二步,將W/O/W復乳移入聚乙烯醇水溶液中,低速攪拌,離心,收集所得微球,用蒸餾水洗滌多次后,再離心收集,冷凍干燥,即得醋酸艾塞那肽緩釋微球。?

附圖說明:

以釋藥時間為橫坐標,累計釋放度為縱坐標,繪制實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑體外釋藥曲線圖,結果見說明書附圖1、2、3。?

附圖1是實施例1體外釋放曲線圖;?

附圖2是實施例2體外釋放曲線圖;?

附圖3是實施例3體外釋放曲線圖。?

具體實施方式:

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述,但是本領域技術人員將會理解,下列實施例僅用于說明本發明,而不應視為限定本發明的范圍。?

實施例1?

稱取10mg醋酸艾塞那肽溶于蒸餾水中,得內水相;稱取1000mgPLGA(聚合比例=20∶80)溶于二氯甲烷中,得油相。配制濃度為15%的PVA溶液50ml和濃度為1.5%的PVA溶液500ml。先將醋酸艾塞那肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中,室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒,然后將所得的W/O型乳劑轉移至50ml濃度為15%的PVA溶液中,置于乳化分散機上以5000rpm的轉速,乳勻1分鐘,得W/O/W型復乳,移入500ml1.5的PVA溶液中,置于機械攪拌器上,以500rpm的轉速低速攪拌2小時,離心,收集所得微球,用蒸餾水多次洗滌,然后再離心收集,冷凍干燥,分裝成實際載藥量為5.0mg劑量的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,所得微球粒徑為10-50μm,平均粒徑為30μm。?

精密稱取實施例1制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球5mg溶于1mL二氯甲烷,分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物,渦旋萃取1min,15000rpm離心3min,吸取合并上清液,移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL,進樣20μl,HPLC測定含量,繪制標準曲線,根?據標準曲線計算得實施例1制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球中藥物含量,據此計算收率和包封率載藥量分別是91.5%和84.8%。?

實施例2?

稱取15mg醋酸艾塞那肽溶于蒸餾水中,得內水相;稱取1000mgPLGA(聚合比例=40∶60)溶于二氯甲烷中,得油相。配制濃度為10%的PVA溶液50ml和濃度為1%的PVA溶液500ml。先將醋酸艾塞那肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中,室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒,然后將所得的W/O型乳劑轉移至50ml濃度為10%的PVA溶液中,置于乳化分散機上以5000rpm的轉速,乳勻1分鐘,得W/O/W型復乳,移入500ml1%的PVA溶液中,置于機械攪拌器上,以500rpm的轉速低速攪拌2小時,離心,收集所得微球,用蒸餾水多次洗滌,然后再離心收集,冷凍干燥,分裝成實際載藥量在4.0mg劑量的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,所得微球粒徑為5-40μm,平均粒徑為20μm。?

精密稱取實施例2制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球5mg溶于1mL二氯甲烷,分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物,渦旋萃取1min,15000rpm離心3min,吸取合并上清液,移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL,進樣20μl,HPLC測定含量,繪制標準曲線,根據標準曲線計算得實施例2制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球中藥物含量,據此計算收率和包封率載藥量分別是81.4%和75.9%。?

實施例3?

稱取20mg醋酸艾塞那肽溶于蒸餾水中,得內水相;稱取500mgPLA和1500mgPLGA(聚合比例=60∶40)溶于二氯甲烷中,得油相。配制濃度為5%的PVA溶液100ml和濃度為0.5%的PVA溶液1000ml。先將醋酸艾塞那肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中,室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒,然后將所得的W/O型乳劑轉移至100ml濃度為5%的PVA溶液中,置于乳化分散機上以5000rpm的轉速,乳勻1分鐘,得W/O/W型復乳,移入1000m10.5%的PVA溶液中,置于機械攪拌器上,以500rpm的轉速低速攪拌2小時,離心,收集所得微球,用蒸餾水多次洗滌,然后再離心收集,冷凍干燥,分裝成實際載藥量在3.5mg劑量的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑,所得微球粒徑為10-30μm,平均粒徑為25μm。?

精密稱取實施例3制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球5mg溶于1mL二氯甲烷,分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物,渦旋萃取1min,15000rpm離心3min,吸取合并上清液,移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL,進樣20μl,HPLC測定含量,繪制標準曲線,根?據標準曲線計算得實施例3制備的載藥醋酸艾塞那肽緩釋微球中藥物含量,據此計算收率和包封率載藥量分別是57.2%和60.7%。?

實施例4?

分別對對實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑進行體外釋藥考察,方法如下:?

分別精密稱取若干份實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球,每份5mg,置于35個10mL的西林瓶中,每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸緩沖溶液,置于37℃恒溫水浴中,分別在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出,離心,重新分散在二氯甲烷醋酸緩沖液(1∶1v/v),色譜柱為C1850×2mm,流動相為1∶1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液,流速1.0ml/min,在240nm處檢測,測定微球內殘余藥量,按照外標法計算累計釋放度,實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑的體外釋藥測定結果如表1所示:?

表1實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑的體外釋藥實驗結果?

以釋藥時間為橫坐標,累計釋放度為縱坐標,繪制實施例1、2、3制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑體外釋藥曲線,結果見說明書附圖1、2、3。?

通過收率和包封率,以及體外釋放曲線圖,實施例1制備的醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑優于實施例2,實施例2優于實施例3。?

關于本文
本文標題:一種醋酸艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6989110.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大