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一種托特羅定成膜水凝膠制劑及其制備方法.pdf

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一種 羅定 成膜水 凝膠 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310086030.4

申請日:

20130319

公開號:

CN103142465B

公開日:

20141022

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/06,A61K31/137,A61K47/18 主分類號: A61K9/06,A61K31/137,A61K47/18
申請人: 長春健欣生物醫藥科技開發有限公司
發明人: 李又欣,劉喜明,付璐,代文文,孫鳳英,縢樂生
地址: 130000 吉林省長春市電臺街1999號
優先權: CN201310086030A
專利代理機構: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 代理人: 陳宏偉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310086030.4

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開一種托特羅定成膜水凝膠制劑,直接采用酒石酸托特羅定制備以卡波姆980與羥丙基纖維素為混合凝膠劑,以水和乙醇為溶劑,以羥丙甲基纖維素為成膜劑,以吐溫80為膜機械強度調節劑,以三乙醇胺為pH調節劑和藥物轉化劑的托特羅定成膜水凝膠制劑。載藥量4-10%,凝膠透明,藥物分散均勻,涂抹后可成透明藥物膜,涂抹體積低于0.5ml。使用時藥物可平穩緩釋24小時,生物利用度大于20%。制備的凝膠光滑、晶瑩、細膩,用后皮膚無異物感,藥物持久緩慢釋放,經皮吸收效果好,使用方便,提高患者順應性。?

權利要求書

1.?一種托特羅定成膜凝膠制劑,其特征在于是由以下原料按重量比制成的:酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素0.131g,?乙醇3.2g,吐溫0.133g,余量為蒸餾水;將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明即得。

說明書

技術領域:

本發明是對托特羅定藥物劑型的改進,進一步講是公開一種托特羅定成膜水凝膠制劑,本發明還提供了所述制劑的制備方法,屬于醫學制藥技術領域。

背景技術:

托特羅定屬于3,3二苯基丙胺類毒蕈堿受體拮抗劑,口服體內血液中藥物濃度波動大,導致藥效低,副作用增加,例如口干、便秘、消化不良、頭痛、眩暈、眼干、尿潴留。其未吸收的部分將產生系統前副作用或相互作用(EP1077912),肝首過效應也導致藥效降低,副作用增加。雖然可以通過普通注射方式給藥,但對尿失禁患者長期治療而言,每日一次或多次的注射方式將增加患者的痛苦和不適。

本發明開發的經皮給藥系統為成膜水凝膠制劑,一般適用于制備水凝膠的藥物需具備適宜的油水分配系數,使得在凝膠溶劑中溶解度較高,且透皮性能良好。若藥物溶解度達不到制劑要求,文獻中報道最多的是制備藥物微乳凝膠,但并無上市制劑,主要原因是微乳凝膠在長期保存過程中,乳滴易發生融合,破裂等,導致藥物析出,熱力學穩定性不好。本發明中酒石酸托特羅定在水和乙醇中均微溶,不適宜制備其以這兩種物質為溶劑的高載藥量水凝膠,且酒石酸托特羅定透皮能力較弱。若想提高藥物透皮能力,需先將酒石酸托特羅定轉化為自由堿托特羅定。自由堿托特羅定物理性狀為粘稠半固體,工業生產中質量較難控制,另外,若采用無機堿,如NaOH轉化酒石酸托特羅定得自由堿托特羅定,產物中殘留的可溶性酒石酸鹽易破壞卡波姆凝膠結構,導致難以制備高載藥量凝膠,而且水凝膠中自由堿托特羅定水中極微溶,導致凝膠水含量不易太高。

發明內容:

本發明提供一種托特羅定成膜水凝膠制劑,外用涂抹經皮給藥,解決了工業生產中自由堿托特羅定質量控制難、體內代謝個體差異大,以及酒石酸托特羅定不易制備水凝膠和凝膠制劑涂抹后易被衣物帶走等諸多問題。

本發明可有效提高藥物水凝膠制劑的生物利用度。

本發明還提供了托特羅定成膜水凝膠劑的制備方法,包含稱量、加樣、攪拌三步,操作簡單,適用于工業化生產。

本發明提供的一種托特羅定成膜凝膠制劑,主要包括以下組分(質量%):

4~10%酒石酸托特羅定,0.15~0.225%凝膠劑,1~2%成膜劑,5%-10%的pH調節劑,0%~2%膜性能調節劑,32%乙醇及蒸餾水至總量100%;

所述的凝膠劑為卡波姆980與羥丙基纖維素混合物,混合比例為2:1;

所述的成膜基質為羥丙甲基纖維素;

所述的pH調節劑為三乙醇胺;

所述的膜性能調節劑為吐溫80。

本發明優選托特羅定成膜水凝膠制劑,包含以下組分(質量%):

0.8767%酒石酸托特羅定,0.1%卡波姆,0.05%羥丙基纖維素,1.25%-1.75%羥丙甲基纖維素,0.05%-1.5%吐溫80,6%-9%的三乙醇胺,32%乙醇及余量的蒸餾水至總量100%。

本發明托特羅定成膜水凝膠制劑的制備方法,包括以下步驟:

將三乙醇胺、乙醇、吐溫80加入到含酒石酸托特羅定、卡波姆980、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素的容器中,攪拌后補加余量蒸餾水補至總量100%,繼續攪拌至均勻透明。

本發明的有益效果是:

通過篩選凝膠劑和成膜劑添加比例的同時,控制三乙醇胺添加量,成功克服了以上技術障礙,三乙醇胺在處方中除了作為常規的卡波姆pH調節劑,另一個非常重要的功能是直接與酒石酸托特羅定反應生成自由堿托特羅定,生成的酒石酸鹽不會破壞卡波姆所成凝膠結構,且三乙醇胺可以大幅度提高托特羅定溶解度,使藥物、凝膠劑和成膜劑相容性好,6%載藥量凝膠在水含量高達50%時,在保存過程中托特羅定也不會析出,克服了凝膠制劑常見的易出現藥物結晶析出的問題,如剛上市不久就退市的羅替可汀透皮吸收制劑。

本發明通過添加高粘度羥丙基纖維素,有效的改善了凝膠物理性狀,使所成凝膠質地更細膩,涂抹更舒適,同時提高了凝膠的生物利用度。添加羥丙甲基纖維素使制備水凝膠制劑具備成膜性,藥物釋放更平緩且使用更方便。吐溫80是常規的潤濕劑、表面活性劑,本發明中,低添加量的吐溫80主要作用是調節藥物膜的性質,從而影響藥物透皮行為,使24h內藥物更接近于零級釋放。為了進一步得到性能良好的托特羅定凝膠制劑,本發明在單因素實驗基礎上,采用響應面法對制劑配方中關鍵因素的添加量進行優化,最終得到了24h內平穩持續釋放的高載藥量酒石酸托特羅定成膜水凝膠制劑。

本發明與US6517864報道了托特羅定的24小時透皮劑型比較,主要優勢為:直接采用酒石酸托特羅定制備可成膜水凝膠,避免了制備自由堿托特羅定存在的質量控制問題,工藝簡單,成本低;將藥物以水凝膠的形式進行皮外給藥,比貼劑使用更方便和舒適,且用藥部位為非密閉狀態,對皮膚的刺激也小;與大多數水凝膠不同的是涂抹后有保護層存在,制劑不會被衣物等帶走,不會引起藥效降低,避免造成污染;最重要的是在載藥量較高的情況下,無論是制劑本身還是使用后所成膜中,藥物不會結晶析出,穩定性好。制備的凝膠光滑、晶瑩、細膩,用后皮膚無異物感,藥物持久緩慢釋放,經皮吸收效果好,使用方便,提高患者順應性。

附圖說明:

圖1是實施例1制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖2是實施例2制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖3是實施例3制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖4是實施例4制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖5是實施例5制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖6是實施例6制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖7是實施例7制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖8是實施例8制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖9是實施例9制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖10是實施例10制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖11是實施例11制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖12是實施例12制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖13是實施例13制備的5批凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖14是實施例14制備凝膠體外透皮累積釋放率-時間曲線;

圖15是效果實驗例1中凝膠載玻片上成膜情況;

圖16是實施例1-13響應面分析的空間三維圖;

圖17是對家兔靜脈注射托特羅定溶液及涂抹實施例14制備凝膠后的血藥濃度-時間曲線。

具體實施方式

本發明的具體實施方法,由下列實施實例舉例說明,但本發明的保護范圍不局限于此。

實施例1 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.5844g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.5997g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.1g,?乙醇4ml,吐溫0.1g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖1。

實施例2 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.5844g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.5997g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,吐溫0.1g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖2。

實施例3 酒石酸托特羅定凝膠制劑

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.1g,?乙醇3.2g,吐溫0.1g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖3。

實施例4 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.2g,?乙醇3.2g,吐溫0.1g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖4。

實施例5 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.7305g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.6913g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.1g,?乙醇3.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖5。

實施例6 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.7305g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.6913g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.1g,?乙醇3.2g,吐溫0.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖6。

實施例7 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.7305g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.6913g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存。體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖7。

實施例8 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.7305g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.6913g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.2g,?乙醇3.2g,吐溫0.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖8。

實施例9 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.5844g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.5997g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖9。

實施例10 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖10。

實施例11 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.5844g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.5997g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,吐溫0.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖11。

實施例12 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,吐溫0.2g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖12。

實施例13 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.7305g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.6913g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.15g,?乙醇3.2g,吐溫0.1g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖13。

實施例14 

按以下處方制備凝膠(按10g計):

酒石酸托特羅定0.8767g,卡波姆980?0.1g,羥丙基纖維素(HPC)0.05g,三乙醇胺0.783g,羥丙甲基纖維素(HPMC)0.131g,?乙醇3.2g,吐溫0.133g,余量為蒸餾水。

將酒石酸托特羅定、卡波姆980、HPC、HPMC稱量后加入燒杯中,加入乙醇、三乙醇胺、吐溫80,攪拌,補加水至10g,攪拌至凝膠均勻透明,裝入西林瓶中封口室溫保存,體外透皮累積釋放率-時間曲線見圖14。

效果實驗例1

考察實施例13藥物在制劑和使用后所成膜中物理狀態

取0.2g實施例13中凝膠,均勻涂抹在載玻片上,面積約2cm2,在特定時間點拍照記錄。結果見圖15:結果表明,羥丙基纖維素可使凝膠具有成膜性,減少涂抹后的異物感,無色透明凝膠在涂抹后,1分鐘內乙醇迅速揮發,藥物在所成膜中呈白色析出物,析出情況與厚度相關,3分鐘內所成膜表面已經具備一定機械強度,不黏衣物等,之后30分鐘內,隨著水分的蒸發,藥物重新均勻溶解在膜中。

效果實驗例2

凝膠體外透皮實驗

用Na2S脫去健康小鼠腹部鼠毛,清洗干凈,斷頸處死,立刻剪下其腹部皮膚,用刀片除去皮下脂肪組織和黏液組織,注意不要破壞角質層,用生理鹽水洗凈,置冰箱中保存備用。

按照實施例1~13制備凝膠。從冰箱中取出鼠皮,恢復至室溫,用生理鹽水反復沖洗鼠皮,再用濾紙輕輕擦干。使用?Franz擴散池,將皮膚固定在供給室和接收室之間,使角質層面向供給室,兩室有效接觸面積為?0.636cm2。精密稱取0.01g凝膠劑,置供給室中涂勻,并與皮膚密切接觸。于接收室中加入磷酸鹽緩沖液(PBS)5ml(pH?7.4,10mmol/L),水浴溫度為(32±0.5)℃,恒速?200r/min,分別于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h和24h定時取樣5ml(立即補回5ml新鮮介質),0.45μm微孔濾膜過濾,HPLC?測定接收液中藥物濃度。每批凝膠做6組平行實驗。

HPLC條件為:XDB?C18柱?5μm,4.5mm×250mm,柱溫40℃,檢測波長283nm,流動相為10mmol/L?醋酸緩沖液(pH?3.0)-甲醇(35:65),流速1ml/min。

13批凝膠和優化處方實施例14透皮釋放結果如下,其中Jss為穩態藥物透皮速率,Q24h為24小時藥物透皮量:

結果顯示,13批凝膠中,實施例13重復5次,以便響應面分析,凝膠透皮速率不同,受載藥量、HPMC、吐溫80影響較大,?就其響應值24小時累積釋放率分析結果見圖16,其中,得到優化處方實施例14:載藥量6%,HPMC含量1.31%,吐溫80含量1.33%。

效果實驗例3

凝膠藥代實驗

取健康成熟雄性家兔,重量為1.5~2.5kg,分為靜脈注射(i.v.)組和凝膠組,每組3只家兔。實驗前一天,肌肉注射30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉凝膠組家兔,然后用剪刀將背部毛除去,皮膚不能有破損,除毛部位用記號筆標記(大小為4×4cm2),禁食12h。實驗時,將實施例14制備的凝膠劑涂抹在除毛部位,注意涂抹均勻,給藥3min后讓動物自由活動。同時對另一組家兔i.v.托特羅定溶液。實驗過程中,家兔自由進水。

給藥后,分別在0,15,30min,1,2,4,6,8,12,24,36?h耳緣靜脈取血,收集1ml血液,置含20μl肝素的EP管中,13,000rpm離心10min分離血漿,于-20°C冰箱保存待測。

取100μl血漿,分別加入100μl內標溶液,100μl乙腈-水(80:20,v/v),溶液加入3?ml提取試劑(乙醚:二氯甲烷=3:2,v/v),渦流混合30s,振蕩10min,離心5min(3500?rpm),取上清液于30℃下氮氣吹干,殘余物加150μl流動相溶解,取20μl進行LC/MS/MS分析。

  i.v.托特羅定及涂抹實施例14制備凝膠后,家兔藥代實驗結果如下:

? Tmax(h) Cmax(nmol/ml) AUC0-48h(nmol/ml)) 絕對生物利用度(%) 托特羅定i.v. 0.25 19.74 76.00 100% 實施例14 1 5.67 39.81 52.38%

結果表明,實施例14所制凝膠可平穩緩慢釋放,生物利用度高于50%,具有一定臨床使用意義。

給藥后血藥濃度-時間曲線見說明書附圖17。

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