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骨化三醇凝膠及其制備方法.pdf

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骨化 凝膠 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310092580.7

申請日:

20130321

公開號:

CN103142466A

公開日:

20130612

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/06,A61K31/593,A61K47/34,A61K47/18,A61P3/02,A61P3/14,A61P19/10,A61P19/08,A61P17/06 主分類號: A61K9/06,A61K31/593,A61K47/34,A61K47/18,A61P3/02,A61P3/14,A61P19/10,A61P19/08,A61P17/06
申請人: 青島正大海爾制藥有限公司
發明人: 王明剛,陳陽生,任莉
地址: 266103 山東省青島市海爾路1號
優先權: CN201310092580A
專利代理機構: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 代理人: 陳新勝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310092580.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種骨化三醇凝膠及其制備方法。該凝膠由下列重量百分比的組分制成:骨化三醇0.0005%、葡甲胺0.7-1.2%、聚乙二醇40015-25%、聚乙二醇60001.5-2.5%、凝膠基質5-15%、助溶劑3.0%、防腐劑適量、蒸餾水加至100%。該凝膠中骨化三醇的含量顯著增加,降低了藥物的服用量,并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性,其生物利用度也得以顯著提高。

權利要求書

1.一種骨化三醇凝膠,其特征在于,由下列重量百分比的組分制成:2.根據權利要求1所述的骨化三醇凝膠,其特征在于,由下列重量百分比的組分制成:3.根據權利要求1或2所述的骨化三醇凝膠,其特征在于,所述凝膠基質選自泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、海藻酸鈉、透明質酸鈉中的一種或幾種。4.根據權利要求1或2所述的骨化三醇凝膠,其特征在于,所述助溶劑選自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一種或幾種。5.根據權利要求1或2所述的骨化三醇凝膠,其特征在于,所述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或幾種。6.權利要求1-5所述的骨化三醇凝膠的制備方法,其特征在于,該方法包括如下步驟:1)向處方量30-50%的蒸餾水中加入處方量的凝膠基質、助溶劑和防腐劑混合,于50-70℃加熱、攪拌溶解,得基料;2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過80-120目篩后,混合均勻,得到的混合物于50-70℃下加入上述基料中,攪拌15-45min至均勻;3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。7.權利要求6所述的骨化三醇凝膠的制備方法,其特征在于,該方法包括如下步驟:1)向處方量40%的蒸餾水中加入處方量的凝膠基質、助溶劑和防腐劑混合,于60℃加熱、攪拌溶解,得基料;2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過100目篩后,混合均勻,得到的混合物于60℃下加入上述基料中,攪拌30min至均勻;3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

說明書

技術領域

本發明涉及制藥技術領域,具體涉及一種骨化三醇凝膠及其制備方法。

背景技術

骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末,對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115℃。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一,具有促使小腸吸收鈣并調節骨質中無機鹽轉運等作用;主要用于骨質疏松癥;慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良,特別是需要長期血液透析的病人;手術后自發性及假性甲狀旁腺機減退;維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病;銀屑病等皮膚病;以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快,3~6小時達高峰,t1/2約3~6小時,經7小時后尿鈣濃度增加,單次口服劑量可持續藥理活性3~5日。

目前,骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸;劑型比較單調,并且骨化三醇對光和空氣敏感,對于普通有機溶劑溶解度較低,軟膠囊劑和膠丸的穩定性不好,有效成分含量極低,生物利用度低。骨化三醇凝膠在現有技術中沒有報道,原因是其不能長期穩定存在,且生物利用度不高。

發明內容

研究人員意外發現,制備骨化三醇凝膠時,適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000,能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度,具有預料不到的技術效果,對于藥品的臨床使用具有重要意義。

本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇凝膠。該凝膠由下列重量百分比的組分制成:

其優選處方為:

進一步地,上述凝膠基質選自泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、海藻酸鈉、透明質酸鈉中的一種或幾種。

進一步地,上述助溶劑選自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一種或幾種。

進一步地,上述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或幾種。

該凝膠的制備方法為:

1)向處方量30-50%的蒸餾水中加入處方量的凝膠基質、助溶劑和防腐劑混合,于50-70℃加熱、攪拌溶解,得基料;

2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過80-120目篩后,混合均勻,得到的混合物于50-70℃下加入上述基料中,攪拌15-45min至均勻;

3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

該凝膠的制備方法進一步優選為:

1)向處方量40%的蒸餾水中加入處方量的凝膠基質、助溶劑和防腐劑混合,于60℃加熱、攪拌溶解,得基料;

2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過100目篩后,混合均勻,得到的混合物于60℃下加入上述基料中,攪拌30min至均勻;

3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

本發明的有益效果是:

1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加,降低了藥物的服用量;

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性,其生物利用度也得以顯著提高。

具體實施方式

下面結合具體的實施方式,對本發明的技術方案作進一步的說明。

實施例1??骨化三醇凝膠

處方為:

制備方法為:

1)向處方量30%的蒸餾水中加入處方量的殼聚糖、聚山梨酯-20和苯扎氯銨混合,于50℃加熱、攪拌溶解,得基料;

2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過80目篩后,混合均勻,得到的混合物于50℃下加入上述基料中,攪拌15min至均勻;

3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

實施例2??骨化三醇凝膠

處方為:

制備方法為:

1)向處方量50%的蒸餾水中加入處方量的卡波姆、聚山梨酯-60和三氯叔丁醇混合,于70℃加熱、攪拌溶解,得基料;

2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過120目篩后,混合均勻,得到的混合物于70℃下加入上述基料中,攪拌45min至均勻;

3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

實施例3??骨化三醇凝膠

處方為:

制備方法為:

1)向處方量40%的蒸餾水中加入處方量的透明質酸鈉、聚山梨酯-80和苯扎溴銨混合,于60℃加熱、攪拌溶解,得基料;

2)將處方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過100目篩后,混合均勻,得到的混合物于60℃下加入上述基料中,攪拌30min至均勻;

3)補加蒸餾水至全量,攪勻,灌裝,滅菌,即得。

比較實施例1??骨化三醇凝膠

制備方法為同實施例3:

比較實施例2??骨化三醇凝膠

制備方法同實施例3。

比較實施例3??骨化三醇凝膠

制備方法同實施例3。

穩定性實驗及結果

1.加速穩定性試驗

光照強度4500lx,于第0、5和10天定時取樣后采用HPLC法進行含量測定。

HPLC的條件是:色譜柱:ODS-C18柱,以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動相:乙腈-水(75:25);檢測波長:265nm;流速:1.0mL/min;進樣量:50μL。理論塔板數按骨化三醇峰計算應不低5000,骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應大于1.0。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表1。結果表明本發明的骨化三醇凝膠中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。

表1加速穩定性試驗含量測定結果(%)

2.長期穩定性試驗

溫度25℃、相對濕度60%下放置36個月,分別于0、3、6、12、24和36個月時取樣采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件同加速穩定性試驗。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表2。結果表明本發明的骨化三醇凝膠中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。

表2長期穩定性試驗含量測定結果(%)

例1

比較實施

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例2

比較實施

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例3

應當說明的是,以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,并不用于限制本發明的范圍,凡是在本發明的精神和原則之內所作出的任何修改、等同的替換和改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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