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骨化三醇注射液及其制備方法.pdf

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骨化 注射液 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310092701.8

申請日:

20130321

公開號:

CN103142470A

公開日:

20130612

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K31/593,A61K47/34,A61K47/26,A61P3/02,A61P19/10,A61P19/08,A61P17/06 主分類號: A61K9/08,A61K31/593,A61K47/34,A61K47/26,A61P3/02,A61P19/10,A61P19/08,A61P17/06
申請人: 青島正大海爾制藥有限公司
發明人: 王明剛,陳陽生,任莉
地址: 266103 山東省青島市海爾路1號
優先權: CN201310092701A
專利代理機構: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 代理人: 陳新勝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310092701.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種骨化三醇注射液及其制備方法。該注射液由下列重量百分比的組分制成:骨化三醇0.0005%,葡甲胺1.2-1.6%,聚乙二醇40018-24%,聚乙二醇60001.2-1.7%,抗氧劑0.1%,等滲調節劑適量,注射用水加至100%。該注射液中骨化三醇的含量顯著增加,降低了藥物的服用量,并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性,其生物利用度也得以顯著提高。

權利要求書

1.一種骨化三醇注射液,其特征在于,由下列重量百分比的組分制成:2.根據權利要求1所述的骨化三醇注射液,其特征在于,由下列重量百分比的組分制成:3.根據權利要求1或2所述的骨化三醇注射液,其特征在于,所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或幾種。4.根據權利要求1或2所述的骨化三醇注射液,其特征在于,所述等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇和甘油中的一種或幾種。5.權利要求1-4所述的骨化三醇注射液的制備方法,其特征在于,該方法包括如下步驟:1)稱取處方量70-80%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,45-55℃下攪拌15-25min至全部溶解;2)升溫至60-70℃,在500-1000rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌20-40min至全部溶解;3)加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節劑,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。6.權利要求5所述的骨化三醇注射液的制備方法,其特征在于,該方法包括如下步驟:1)稱取處方量75%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,50℃下攪拌20min至全部溶解;2)升溫至65℃,在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌30min至全部溶解;3)加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節劑,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

說明書

技術領域

本發明涉及制藥技術領域,具體涉及一種骨化三醇注射液及其制備方法。

背景技術

骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末,對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115℃。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一,具有促使小腸吸收鈣并調節骨質中無機鹽轉運等作用;主要用于骨質疏松癥;慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良,特別是需要長期血液透析的病人;手術后自發性及假性甲狀旁腺機減退;維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病;銀屑病等皮膚病;以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快,3~6小時達高峰,t1/2約3~6小時,經7小時后尿鈣濃度增加,單次口服劑量可持續藥理活性3~5日。

目前,骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸;劑型比較單調,并且骨化三醇對光和空氣敏感,對于普通有機溶劑溶解度較低,軟膠囊劑和膠丸的穩定性不好,有效成分含量極低,生物利用度低。骨化三醇注射液在現有技術中沒有報道,原因是其不能長期穩定存在,且生物利用度不高。

發明內容

研究人員意外發現,制備骨化三醇注射液時,適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000,能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度,具有預料不到的技術效果,對于藥品的臨床使用具有重要意義。

本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇注射液。該注射液由下列重量百分比的組分制成:

其優選處方為:

進一步地,上述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或幾種。

進一步地,上述等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇和甘油中的一種或幾種。

該注射液的制備方法為:

1)稱取處方量70-80%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,45-55℃下攪拌15-25min至全部溶解;

2)升溫至60-70℃,在500-1000rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌20-40min至全部溶解;

3)加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節劑,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;

4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

該注射液的制備方法進一步優選為:

1)稱取處方量75%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,50℃下攪拌20min至全部溶解;

2)升溫至65℃,在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌30min至全部溶解;

3)加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節劑,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;

4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

本發明的有益效果是:

1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加,降低了藥物的服用量;

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性,其生物利用度也得以顯著提高。

具體實施方式

下面結合具體的實施方式,對本發明的技術方案作進一步的說明。

實施例1骨化三醇注射液

處方為:

制備方法為:

1)稱取處方量70%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,45℃下攪拌15min至全部溶解;

2)升溫至60℃,在500rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌20min至全部溶解;

3)加入處方量的亞硫酸鈉和適量的氯化鈉,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;

4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

實施例2骨化三醇注射液

處方為:

制備方法為:

1)稱取處方量80%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,55℃下攪拌15-25min至全部溶解;

2)升溫至70℃,在1000rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌40min至全部溶解;

3)加入處方量的亞硫酸氫鈉和適量的葡萄糖,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;

4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

實施例3骨化三醇注射液

處方為:

制備方法為:

1)稱取處方量75%的蒸餾水,加入處方量的聚乙二醇400,攪拌均勻;繼續加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000,50℃下攪拌20min至全部溶解;

2)升溫至65℃,在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇,繼續攪拌30min至全部溶解;

3)加入處方量的焦亞硫酸鈉和適量的甘露醇,攪拌溶解;然后加入注射液總質量的0.1%的活性炭,攪拌均勻后靜置,過濾除去炭粉;

4)測量并調節溶液pH值后,加注射用水至全量;經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾,之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。

比較實施例1骨化三醇注射液

制備方法為同實施例3:

比較實施例2骨化三醇注射液

制備方法同實施例3。

比較實施例3骨化三醇注射液

制備方法同實施例3。

穩定性實驗及結果

1.加速穩定性試驗

光照強度4500lx,于第0、5和10天定時取樣后采用HPLC法進行含量測定。

HPLC的條件是:色譜柱:ODS-C18柱,以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動相:乙腈-水(75:25);檢測波長:265nm;流速:1.0mL/min;進樣量:50μL。理論塔板數按骨化三醇峰計算應不低5000,骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應大于1.0。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表1。結果表明本發明的骨化三醇注射液中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。

表1加速穩定性試驗含量測定結果(%)

2.長期穩定性試驗

溫度25℃、相對濕度60%下放置36個月,分別于0、3、6、12、24和36個月時取樣采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件同加速穩定性試驗。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表2。結果表明本發明的骨化三醇注射液中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。

表2長期穩定性試驗含量測定結果(%)

應當說明的是,以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,并不用于限制本發明的范圍,凡是在本發明的精神和原則之內所作出的任何修改、等同的替換和改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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