鬼佬大哥大
  • / 55
  • 下載費用:30 金幣  

包含舍曲林和磺基烷基醚環糊精的掩味的制劑.pdf

關 鍵 詞:
包含 舍曲林 烷基 環糊精 制劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN200580022979.1

申請日:

20050419

公開號:

CN1980574A

公開日:

20070613

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A01N43/04,A61K31/715 主分類號: A01N43/04,A61K31/715
申請人: 錫德克斯公司
發明人: 格羅爾德·L.·莫舍,阿提夫·A.·蓋伊德,麗貝卡·L.·韋德爾
地址: 美國堪薩斯
優先權: 60/658,628
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 代理人: 過曉東
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200580022979.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供包含舍曲林、或其藥物學可接受的鹽以及磺基烷基醚環糊精的含水口服制劑。所述液體制劑具有令人愉快的味道、方便使用、并在化學和物理上穩定。所述液體制劑可直接給藥或者給藥之前稀釋。不像可購買的ZOLOFTTM制劑,本文的液體制劑在用水、水果汁、蘇打水或其他藥物學可接受的口服液體載體稀釋時不產生沉淀。含磺基烷基醚環糊精的制劑比市售的非水制劑和舍曲林的含其他環糊精的制劑具有顯著的優勢。所述制劑對微生物生長具有自身預防作用。舍曲林的含SAE-CD的制劑可以采用液體形式或可復溶的粉末提供。即時可用的和濃縮的液體制劑兩者都可以制備。所述制劑可以為澄清溶液或混懸劑。

權利要求書

1、一種包含舍曲林、SAE-CD和含水液體載體的掩味含水口服液體制劑,其中SAE-CD和舍曲林的摩爾比至少為0.95并且該制劑味道優于在其他方面相似的不含SAE-CD的含水制劑。2、如權利要求1的制劑,其中所述制劑的味道優于在其他方面相似的其中包含的SAE-CD被與其等摩爾量的HP-β-CD代替的含水制劑。3、如權利要求1的制劑,其中所述舍曲林以藥物學可接受的鹽的形式提供。4、如權利要求1的制劑,其中所述SAE-CD是通式1的化合物或化合物的混合物式1其中:n是4、5或6;R、R、R、R、R、R、R、R和R各自獨立地是-O-或-O-(C-C亞烷基)-SO基團,其中R和R中至少之一獨立地為-O-(C-C亞烷基)-SO基團,并且S、S、S、S、S、S、S、S及S各自獨立地是藥物學可接受的陽離子。5、如權利要求4的制劑,其中通式1的化合物的取代度約為4或7。6、如權利要求1的制劑,其進一步包含酸化劑、堿化劑、抗真菌劑、抗菌劑、抗氧化劑、另一種治療物質、緩沖劑、膨松劑、復合增強劑、冷凍保護劑、密度調節劑、電解質、矯味劑、芳香劑、凍干助劑、防腐劑、增塑劑、溶解度增強劑、穩定劑、甜味劑、表面張力調節劑、揮發性調節劑、粘度調節劑、或其組合。7、如權利要求6的制劑,其中所述緩沖劑為有機或無機酸、有機或無機堿、或其鹽。8、如權利要求7的制劑,其中所述緩沖劑選自以下組中:醋酸、檸檬酸、磷酸、硼酸或其鹽。9、如權利要求6的制劑,其中所述制劑包含舍曲林、SBE7-β-CD、木糖醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘油、苯甲酸、矯味劑和水,并且制劑的pH在約2-7的范圍內。10、如權利要求1的制劑,其進一步包含矯味劑。11、如權利要求1的制劑,其中所述制劑比包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羥基甲苯(BHT)及相當量的舍曲林的非水型制劑對熒光和/或紫外光具有更高的光化學穩定性。12、如權利要求1的制劑,其中舍曲林以約1-110mg/mL的濃度存在。13、如權利要求1的制劑,其中所述制劑比包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羥基甲苯(BHT)及相當量的舍曲林的非水型制劑具有更容易接受的味道。14、如權利要求6的制劑,其中所述防腐劑為山梨酸或苯甲酸。15、如權利要求1的制劑,其中所述制劑提供與包含甘油、乙醇、薄荷醇、丁基化羥基甲苯(BHT)及相當量的舍曲林的非水型制劑基本上相當的藥代動力學。16、如權利要求1的制劑,其中SAE-CD以約5-700mg/mL的濃度存在。17、如權利要求1的制劑,其中所述SAE-CD是通式SAE-R-CD(通式2)的化合物或化合物的混合物,其中a.SAE選自以下組中:磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、磺基戊基醚及磺基己基醚;并且b.當R為α、β、或γ時,x分別在約1-18、1-21或1-24的范圍內。18、如權利要求1的制劑,其中所述液體制劑是通過用水溶液復溶至少包含SAE-CD和舍曲林的可復溶的固體來制備的。19、如權利要求1的制劑,其中所述制劑為在向對象口服給藥之前不需要稀釋的即時可用的制劑。20、如權利要求1的制劑,其中所述制劑可用含水稀釋劑稀釋而無明顯的舍曲林沉淀。21、如權利要求20的制劑,其中所述稀釋劑選自以下組中:檸檬/酸橙蘇打水、姜汁汽水蘇打水、可樂蘇打水、橙汁或蘋果汁。22、一種由可復溶的固體制備掩味的含水液體口服制劑的方法,所述方法包括以下步驟:a.提供包含舍曲林、SAE-CD和任選的至少一種其他藥物賦形劑的可復溶的固體,其中所述固體可以用含水液體復溶,并且SAE-CD和舍曲林的摩爾比至少為約0.95;以及b.用足以至少使所述可復溶的固體混懸的足量的含水液體載體來復溶所述固體,從而形成掩味的含水液體口服制劑。23、如權利要求22的方法,其中所述可復溶的固體包含舍曲林、SAE-CD和任選的一種或多種賦形劑的混合物,其中大部分的舍曲林不與SAE-CD復合。24、如權利要求22的方法,其中所述可復溶的固體包含預先形成的舍曲林及SAE-CD的復合物以及任選的一種或多種賦形劑,其中大部分的舍曲林與SAE-CD復合。25、如權利要求22的方法,其中在復溶之后,所述液體制劑可即時用于向對象口服給藥而不需要進一步稀釋。26、如權利要求22的方法,其中所述液體制劑為混懸液。27、如權利要求22的方法,其中所加入的液體載體的量足以使液體制劑澄清。28、如權利要求22的方法,其中所述制劑為1ml體積中至少包含1mg舍曲林的濃縮劑。29、如權利要求22的方法,其中30、一種治療抑郁的方法,其包括向有此需要的對象口服給藥如權利要求1的制劑。31、一種治療或預防由5-羥色胺系統紊亂引起的疾病或病癥的方法,所述方法包括向有此需要的對象口服給藥如權利要求1的制劑的步驟。32、如權利要求31的方法,其中所述疾病或病癥選自以下組中:抑郁、厭食癥、化學依賴性、焦慮相關癥、驚恐性障礙、強迫癥、泛化性焦慮癥、恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、回避人格病、早泄、癌癥、以及心肌梗塞后綜合征。33、一種向對象口服給藥掩味的含水液體制劑中的舍曲林的方法,所述方法包括以下步驟:a.提供一種包含SAE-CD、舍曲林和含水載體的含水液體,其中SAE-CD和舍曲林的摩爾比至少為約0.95;b.用藥物學可接受的含水稀釋劑稀釋所述液體以形成可即時給藥的掩味的含水液體制劑,并且c.向對象口服給藥至少一個單位劑量的可即時給藥的制劑。34、如權利要求33的方法,其中所述磺基烷基醚環糊精為通式1的化合物或化合物的混合物。35、一種包含治療有效量的舍曲林、SAE-CD、含水液體載體、一種或多種甜味劑、以及任選的一種或多種藥物學可接受的賦形劑的澄清的掩味含水口服液體制劑,其中SAE-CD和舍曲林的摩爾比至少為約0.95。36、如權利要求35的制劑,其進一步包含一種或多種矯味劑。37、如權利要求36的制劑,其進一步包含一種或多種緩沖劑。38、如權利要求37的制劑,其進一步包含一種或多種防腐劑。39、如權利要求37的制劑,其進一步包含一種或多種溶解度增強劑。40、如權利要求37的制劑,其進一步包含一種或多種復合增強劑。

說明書

?包含舍曲林和磺基烷基醚環糊精的掩味的制劑

發明人:Gerold?L.Mosher,AtefA.Gayed和Rebecca?L.Wedel

技術領域

本發明涉及改良的抗抑郁制劑,具體而言涉及包含舍曲林 (sertraline)和磺基烷基醚環糊精的掩味的口服溶液制劑并涉及其在治 療抗抑郁藥物反應性病癥和疾病中的應用。

背景技術

舍曲林((1S-順)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺)鹽酸 鹽(HCl)是一種選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI),在化學上它 與其他SSRI、三環類、四環類、或其他可用的抗抑郁劑無關。與同時影 響去甲腎上腺素和多巴胺水平的第一代抗抑郁劑如單胺氧化酶 (monoamine?oxidase,MAO)抑制劑或三環類相比,SSRI由于其對5- 羥色胺系統的選擇性因而具有的副作用更輕,使其成為對成人和幼兒的 有吸引力的治療選擇。

鹽酸舍曲林目前在美國以商品名ZOLOFT銷售。它是采用25-、50- 和100-mg的薄膜包衣片劑以及多劑量的60-mL瓶中的口服濃縮劑(20 mg/mL)。由于鹽酸舍曲林在水中的有限溶解度以及苦味,ZOLOFT口 服濃縮劑是采用60-mL多劑量容器中的非水溶液濃縮劑的形式。每毫升 制劑中包含相當于20mg舍曲林的鹽酸舍曲林、甘油、醇(12%)、薄 荷醇和丁基化羥基甲苯(BHT)。在美國以液體劑量形式銷售的五種SSRI 中,只有ZOLOFT口服濃縮劑由于該制劑的苦味而在給藥之前必須稀 釋。在每個藥品說明書(package?insert)要求病人用水、姜汁汽水 (gingerale)、檸檬/酸橙(lime)蘇打水、檸檬水或橙汁混合該劑量并 立刻服用該劑量。不幸的是,當用大多數那些飲料稀釋ZOLOFTTM制劑 時經常可觀察到舍曲林的沉淀。由于其醇含量,ZOLOFT口服濃縮劑與 雙硫侖(ANTABUSE)為配伍禁忌。

在美國,鹽酸舍曲林被建議用于社會焦慮癥(social?anxiety?disorder)、 重郁癥(major?depressive?disorder)、驚恐性障礙(panic?disorder)、強迫 癥(obsessive-compulsive?disorder,OCD)、經前期煩躁紊亂癥(premenstrual dysphoric?disorder,PMDD)以及成人創傷后精神緊張性障礙 (post-traumatic?stress?disorder,PTSD)以及兒童(6-12歲)和青少年 (12-17歲)強迫癥(OCD)。

舍曲林及其某些藥物學可接受的酸加成鹽,例如鹽酸鹽公開于美國 專利No.4,536,518(′518專利),其全部內容并入此處作為參考。

舍曲林可用于治療范圍廣泛的疾病和病癥。‘518專利公開了舍曲林 及其衍生物可用作抗抑郁劑。美國專利No.5,130,338公開了舍曲林在治 療化學依賴性(chemical?dependencies),包括依賴酒精、煙草和可卡因 中的應用。美國專利No.4,962,128公開了舍曲林在治療焦慮相關癥,如 驚恐性障礙、強迫癥、泛化性焦慮癥(generalized?anxiety?disorder)、恐 怖癥(phobias)、創傷后精神緊張性障礙以及回避人格病(avoidant personality?disorder)中的應用。美國專利No.4,940,731公開了舍曲林在 治療早泄(premature?ejaculation)中的應用。國際PCT專利公開No.WO 96/22085公開了舍曲林在治療癌癥中的應用。美國專利No.6,245,782公 開了舍曲林在治療心肌梗塞后綜合征(post?myocardial?infarction)中的應 用。

舍曲林可以與其他藥物聯合用于治療多種疾病和病癥。美國專利No. 5,597,826公開了包含5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI),如舍曲林 以及5-羥色胺1(5-HT1)受體激動劑或拮抗劑的組合物以及這種組合物 在治療或預防選自以下組中的疾病重的應用:情感性疾病(mood disorders),包括抑郁(depression)、季節性情緒失調(seasonal?affective disorders)和輕郁癥(dysthmia),焦慮癥(anxiety?disorders)包括泛化 性焦慮癥和驚恐性障礙、廣場恐怖癥(agoraphobia)、回避人格病、社 交恐懼癥(social?phobia)、強迫癥、創傷后精神緊張性障礙、記憶障礙 (memory?disorders)包括癡呆(dementia)、失憶癥(amnestic?disorders) 和年齡相關性記憶缺陷(age-associated?memory?impairment)、飲食性疾 病(disorders?of?eating?behavior)包括神經性厭食(anorexia?nervosa)和 神經性貪食(bulimia?nervosa)、肥胖癥、叢集性頭痛(cluster?headache)、 偏頭痛、疼痛、阿爾茲海默氏癥(Alzheimer′s?disease)、慢性陣發性偏 頭痛(chronic?paroxysmal?hemicrania)、與血管疾病有關的頭痛,帕金森 氏病,包括帕金森氏病癡呆、安定藥引起的帕金森癥(neuroleptic-induced parkinsonism)和遲發性運動障礙(tardive?dyskinesias)、內分泌紊亂 (endocrine?disorders)如高催乳素血癥(hyperprolactinaemia)、血管痙 攣(特別是腦血管)、高血壓、涉及機動性和分泌變化的胃腸道疾病、 性功能障礙包括早泄以及化學依賴性。

該‘518專利公開了舍曲林及相關化合物可以以大范圍的不同劑型給 藥,即,它們可以與各種藥物學可接受的惰性載體結合,采用片劑、膠 囊、錠劑、藥片、硬糖(hard?candies)、散劑、噴霧劑、水混懸液、可 注射溶液、酏劑、糖漿等的形式。根據該‘518專利,當期望水混懸液和 /或酏劑口服給藥時,其中基本的活性成分可以與各種甜味劑或矯味劑、 著色材料或染色劑組合,并且,如果需要,可以與乳化劑和/或助懸劑 以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似的組合相結合。沒 有公開在包含舍曲林的制劑中包含環糊精。

仍根據‘518專利,當需要胃腸外給藥時,該發明的化合物的溶液可 以在芝麻油或花生油或在含水丙二醇或N,N-二甲基甲酰胺,以及在水溶 性、無毒無機和有機酸加成鹽的無菌水溶液中制備,如果需要,這種溶 液可以適當緩沖,并使之等滲。

舍曲林的口服液體劑量形式的開發因液體形式藥物所具有的討厭的 味道和緊迫感(stringency?sensation)而變得困難。如‘518專利所述的舍 曲林的口服液體溶液或混懸液具有討厭的味道。

美國專利6,727,283(在此之后稱之為‘283專利)公開了包含鹽酸舍 曲林、乙醇、及甘油以及一種或多種藥物學可接受的賦形劑的用于口服 給藥的鹽酸舍曲林的基本無水、可濾過性的液體濃縮液。該濃縮液提出 的意義是為了制備具有可接受的味道而能夠易于吞咽的制劑。該‘283專 利還公開了一種利用濃縮液的方法,其中該濃縮液在向患者給藥之前用 含水稀釋劑稀釋。根據‘283專利制備的制劑仍具有討厭的味道但沒有根 據‘518專利制備的制劑那樣令人討厭。

眾所周知環糊精能夠掩蓋味道不好的化合物的味道。母體未衍生化 的環糊精及某些其衍生物被認為或證明是有效的。Schmidt等(Pharmazie. (1993?Nov.)48(11),837-41)公開了HP-β-CD在包含水和抗菌劑海克替啶 的含水口服制劑中的應用。據報道,這種制劑在HP-β-CD存在下改善了 味道。Miyaji等(Acta?Pharm.Nord.,(1992),4(1),17-22)公開了包含芬 布芬(fenbufen)和α-CD、β-CD以及γ-CD的含水液體制劑。據報道該 制劑的生物利用度提高且苦味減少。Han(Zhongguo?Zhong?Yao?Za?Zhi. (1990?Dec.),15(12),729-31,765)公開了據報道能減少膽酸的苦味的β-CD 和膽酸的復合物的制劑。

Motola等的美國專利No.5,024,997公開了一種美味的pH約3到5 的包含總組合物的約2%到5%重量體積比的布洛芬,約20%到約70% 重量體積比的至少一種掩味的甜味成分以及羥丙基取代度為約6到約7.5 的約22%到約75%重量體積比的羥丙基β環糊精的適于口服給藥的含水 布洛芬(ibuprofen)溶液,其中布洛芬與羥丙基β環糊精的重量比為1∶ 11到1∶15,并加水到100%組合物體積。

Hunter等的美國專利No.5,019,563公開了β-CD與布洛芬的各種鹽 的復合物。布洛芬與β-CD的摩爾比在1∶0.20到1∶0.75的范圍內。布 洛芬(ibuprofen)優選的鹽是鈉鹽。據報道該復合物能改善味道和生物 利用度。

然而,當從一種類型的環糊精到另一種時,或者從具有相同類型環 糊精中的一種藥物到另一種藥物時,CD掩蓋令人不愉快的味道的能力高 度不可預測。因此,需要特定的化合物組合以及環糊精類型。

環糊精是衍生自淀粉的環狀烴。未改性的環糊精在圓柱狀結構中連 接到一起的吡喃型葡萄糖單元的數目不同。母體環糊精含有6、7或8個 吡喃型葡萄糖單元,分別稱作α-、β-和γ-環糊精。各環糊精亞單元在2 和3位具有仲羥基以及在6位具有伯羥基。環糊精可被形象地描述為空 心的截錐體,其具有親含水外表面和疏含水內腔。在水溶液中,這些疏 水腔為可以將其全部或部分結構裝入這些腔中的疏含水有機化合物提供 駐所。該過程稱作包合復合作用,它可以增強復合的藥物的表觀水溶解 度和穩定性。該復合物由疏水相互作用穩定化,而不涉及任何共價鍵的 形成。

母體環糊精的化學改性(通常在羥基上)已經產生了許多有時具有 更高的安全性,且同時保留或提高了環糊精的復合能力的衍生物。至今 在眾多制備的衍生化環糊精中,似乎僅有兩種可被商業化(commercially viable):2-羥丙基衍生物(HP-β-CD或HPCD),由Janssen等開發的商 品中性環糊精,以及CyDex,Inc開發的磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD, 或SAE-CD)。

SAE-CD是一類荷負電的環糊精,其不同之處在于烷基間隔性、鹽 形式、取代度以及起始母體環糊精。每個環糊精分子中平均含約7個取 代基的β-環糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE7-β-CD)的鈉鹽正在由CyDex, Inc.(Kansas)公司作為CAPTISOL環糊精商品化。

陰離子磺基丁基醚取代基顯著地提高了母體環糊精的水溶性。藥物 與CAPTISOL環糊精的可逆、非共價復合通常可以增加某些藥物在水溶 液中的溶解度和穩定性。然而就對特定藥物的結合而言,SAE-CD優于 HP-β-CD的改良性質在某些程度上是不可預知的。已知許多藥物與 SAE-CD結合更好而其他藥物與HP-β-CD結合更好。此外,CAPTISOL環糊精是一種相對新穎的環糊精,在現有技術中,它與鹽酸舍曲林在口 服給藥中的組合應用還沒有評價或提議過。

Chen等的美國專利No.6,267,985公開了一種改善甘油三酯的增溶 以及改善治療物質的傳遞的方法。其公開的制劑包含兩種表面活性劑、 甘油三酯和一種能夠溶于甘油三酯、載體或同時溶于甘油三酯和載體兩 者的治療物質的組合。該‘985專利建議利用舍曲林和任選的增溶劑如環 糊精,可以包括環糊精衍生物如羥丙基環糊精(HPCD)、磺基丁基醚環 糊精和環糊精的磺基丁基醚結合物。HPCD是優選的環糊精。并未提出 包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Patel等的美國專利No.6,294,192公開了不含甘油三酯的能使治療 有效量的疏含水治療物質增溶的口服藥物組合物。其公開的制劑包括含 有親含水表面活性劑和疏含水表面活性劑的組合的載體,其中該組合物 基本不含水和所選擇的脂肪酸的甘油三酯。該‘192專利建議利用舍曲林 和任選的增溶劑如環糊精,可以包括環糊精衍生物如HPCD、磺基丁基 醚環糊精。HPCD是優選的環糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和 水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Chen等的美國專利No.6,383,471公開了包含具有至少一個可電離 官能團的疏含水治療物質和載體的藥物組合物,該藥物組合物可以是溶 液。該載體包含能夠使官能團電離的電離劑、表面活性劑、和任選的增 溶劑、甘油三酯和中和劑。該‘471專利公開了環糊精,包括環糊精衍生 物如羥丙基環糊精(HPCD)、磺基丁基醚環糊精和環糊精的磺基丁基醚 結合物,可以是適當的增溶劑。舍曲林被列為能夠包含在該藥物組合物 中的藥物。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液體口服 劑量形式。

Hsu等的美國專利申請No.20020192302公開了通過給藥抗抑郁藥 物和堿性滲透增強劑提高抗抑郁藥物經體表的通量的方法。用于該方法 制劑的pH要求介于8.0和13.0之間。該‘302申請公開了水溶液,并公 開了舍曲林作為抗抑郁藥物的實例。可以加入第二種滲透增強劑,包括 環糊精增強劑。該‘302申請并沒有公開環糊精或環糊精衍生物用于增溶 或掩味。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑 量形式。

Chen等的美國專利申請No.20020156066公開了一種用于制備包含 活性成分和水溶性聚合物的固體分散劑的方法。該方法包括制備一種溶 液,其中活性成分和水溶性聚合物溶于揮發性有機溶劑和水的共溶劑中。 該發明要求保護舍曲林及其酸加成鹽。該‘066申請還要求保護一種其中 將該溶液噴灑在藥物學可接受的載體上的方法。所要求保護的載體包括 α、β、和γ環糊精以及羥丙基β-環糊精。該‘066申請公開但沒有要求保 護或教導環糊精作為水溶性聚合物在該方法的溶液中的應用。并未提出 包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Vandecruys的美國專利申請No.20020150616公開了包含微溶于水 的藥物化合物、環糊精、生理學可耐受的水溶性酸、以及生理學可耐受 的水溶性有機聚合物的藥物組合物。該‘616申請公開但沒有教導含水組 合物的可能應用,并公開了優選基本不含水的組合物。該‘616申請公開 了舍曲林作為微溶于水的藥物和生理學可耐受的水溶性取代或未取代的 環糊精。在該申請中公開了磺基丁基醚環糊精。并未提出包含SAE-CD、 舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Chen等的美國專利6,720,001公開了用于傳遞多官能活性成分的藥 物學水包油型乳劑,其中該乳劑包括水相、乳化劑、以及油相。舍曲林 被要求作為多官能活性成分加以保護。該‘001專利還要求保護一種乳化 劑,其為多元醇和脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、或甾醇的反 應混合物。環糊精作為多元醇的實例被公開。并未提出包含SAE-CD、 舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Patel等的美國專利申請No.20020012680公開了包含疏含水治療物 質和含有至少一種親含水表面活性劑和至少一種疏含水表面活性劑的載 體的不含甘油三酯的藥物組合物。該申請要求保護但沒有教導舍曲林作 為適宜的疏含水治療物質的應用。該要求保護的制劑還可以包含一種增 溶劑,它可以是磺基丁基醚環糊精。并未提出包含SAE-CD、舍曲林和 水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Chen等的美國專利No.6,720,003公開了一種制備無定形鹽酸帕羅 西汀(paroxetine)或鹽酸舍曲林(sertraline?hydrochloride)的方法。該 方法包括制備一種溶液的步驟,其中鹽酸帕羅西汀或鹽酸舍曲林和水溶 性聚合物溶于揮發性有機溶劑和水的共溶劑中。之后將該溶液干燥以獲 得包含無定形的鹽酸帕羅西汀或鹽酸舍曲林和水溶性基質的組合物。環 糊精被建議用作水溶性聚合物或作為含藥物的溶液噴灑其上的載體。并 未提出包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味的含水液體口服劑量形式。

Stella等的美國專利No.5,134,127和No.5,376,645公開了包含 SAE-CD和藥物的組合物。舍曲林并不包括在可使用的藥物列表中。此 外,Stella等并沒有建議包含SAE-CD、舍曲林和水的掩味含水液體口服 劑量形式。

具有改良的味道的舍曲林口服液體劑量形式就對治療的不順應問題 將具有重要價值,該不順應被認為影響高達50%的門診患者并似乎對年 老的、兒科的以及精神病患者來說是個特殊的問題(B.Blackwell,Drug Therapy:Patient?Compliance,N.Engl.J.Med.1973,289(5):249-52)。不含 醇的舍曲林制劑也具有重要價值,因為它會消除對象中同時服用 ANTABUSE(雙硫侖)或其他可能與醇具有危險的或其它不可接受的 藥物相互作用的治療物質。一種即時可用(ready-to-use)的液體制劑(在 給藥之前不需要稀釋的制劑)也具有重要價值,因為在給藥之前需要的 服藥操作更少,它不需要購買或使用稀釋溶劑,并且將消除制劑與稀釋 劑之間潛在的化學和物理相互作用。因此,本領域需要另一種具有可接 受的味道和性質的舍曲林的即時可用的液體劑量形式。

已知技術中無一能夠克服現有ZOLOFT口服濃縮劑的內在缺點, 仍然需要一種改良的制劑。還需要一種具有更容易接受的味道、使用之 前不需要稀釋、與其他已知與醇作用的藥物和制劑產生相互作用的可能 性降低、在多種儲存和使用條件下保留化學穩定性和物理穩定性、并且 能抵抗微生物的生長的改良制劑。此外,現有技術中并未公開或建議本 文所要求保護的發明。

發明內容

本發明尋求克服其他已知制劑中固有的某些或所有缺點。本發明提 供一種包含掩味的含水口服液體制劑的藥物組合物,其包含水、磺基烷 基醚環糊精(SAE-CD)、舍曲林(或其任意藥物學可接受的鹽)、以及 任選的一種或多種藥物學可接受的賦形劑。該SAE-CD主要用于掩蓋舍 曲林的味道。舍曲林的具體的藥物學可接受的鹽包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。 本發明的掩味的制劑可以是單劑量或多劑量制劑。本發明的發明人還確 定一旦制劑被微生物污染,當SAE-CD是以足夠阻止或降低微生物的生 長速度的量存在時,所要求保護的制劑對微生物的增殖具有自防腐作用 (self-preserved)。本發明制劑還比ZOLOFT口服制劑和其他環糊精 基制劑具有更高的光化學穩定性。

為了使本發明的液體制劑澄清,SAE-CD與舍曲林的摩爾比應該至 少為約0.98。這一摩爾比足以提供可接受的掩味作用;然而,摩爾比越 高將導致甚至更好的掩味作用,因為已發現通過增加被SAE-CD結合的 舍曲林的百分比會改善味道。根據特定的具體實施方案,SAE-CD與舍 曲林的摩爾比至少為約1.1∶1、1.5∶1、2.0∶1、5.0∶1、10∶1、或20∶1。

本發明還提供一種SAE-CD基舍曲林口服溶液,它具有令人愉快的 味道且藥物學穩定,并且在給藥之前不需要稀釋。

本發明包括具有以下特征的特定的具體實施方案:1)磺基烷基醚環 糊精存在的量足以獲得澄清溶液;2)舍曲林是以治療有效的量存在;3) SAE-CD與舍曲林的摩爾比在約0.95-10的范圍內;4)舍曲林存在的濃 度為約2-40mg/mL;5)SAE-CD存在的濃度為約20-700mg/mL(或2 -70%重量體積比);6)該液體制劑是通過用水溶液復溶(reconstitution) 至少包含SAE-CD和舍曲林的可復溶的固體來制備的,其中所述可復溶 的固體如本文所定義;7)該制劑在向對象給藥之前不需要稀釋;8)該 SAE-CD是磺基丁基醚4-β-CD或磺基丁基醚7-β-CD;9)該SAE-CD是 通式1(見下文)的化合物或其化合物的混合物;10)該制劑還包含增 溶劑、矯味劑、甜味劑、粘度誘導劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、復 合增強劑、凍干助劑(如膨松劑或穩定劑)、電解質、另一種治療物質、 堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、或其組合;11)該液體制劑經凍干或者以 其它方式脫水形成可復溶的的固體;12)該制劑比不含水而包含甘油、 醇(12%)、薄荷醇(芳香劑)、以及丁基化羥基甲苯的ZOLOFT口服 濃縮劑具有更容易接受的味道;13)該制劑比不含環糊精的制劑具有更 容易接受的味道;14)該制劑比包含等摩爾濃度的另一種衍生化或未衍 生化的環糊精的含水制劑具有更容易接受的味道;15)該液體制劑可用 水基稀釋劑稀釋,而不產生舍曲林沉淀;14)與ZOLOFT口服濃縮劑相 比,該液體制劑當暴露于紫外光或熒光下時具有改良的光化學穩定性并 且分解更少;15)該液體制劑可以用可購買的檸檬/酸橙蘇打水、姜汁汽 水、可樂、橙汁、或蘋果汁稀釋而無明顯沉淀;16)當向患者給藥時, 該制劑與ZOLOFT口服濃縮劑具有相當的藥代動力學;和/或17)當 暴露于紫外光或熒光下時,該液體制劑比其中SAE-CD被等摩爾量的另 一種環糊精,如HP-β-CD代替的制劑化學分解要少。

當用水、姜汁汽水、檸檬/酸橙蘇打水、檸檬水或橙汁稀釋時,該制 劑比ZOLOFT口服濃縮劑具有更容易接受的(美味)的味道。

本發明另一方面提供由可復溶的固體來制備掩味的含水液體口服制 劑的方法,該方法包括以下步驟:

提供一種包含舍曲林、SAE-CD和任選的至少一種其他藥物賦形劑 的可復溶的固體,其中該固體可以用含水液體復溶,且SAE-CD和舍曲 林的摩爾比至少為約0.95或至少為約0.98;以及

用足以至少使所述可復溶的固體混懸的足量的含水液體載體來復溶 固體,從而形成掩味的含水液體口服制劑。

本發明包括具有以下特征的特定具體實施方案:1)該液體制劑為混 懸液;2)所加入的液體載體的量足以使液體制劑澄清;3)該方法還包 括將可所述復溶的固體與含水液體載體相混合的步驟;4)復溶之后,該 液體制劑可即使向對象給藥而無需進一步稀釋;5)該制劑是舍曲林濃度 在1-110mg/mL、2-50mg/mL或2-20mg/mL范圍內的濃縮劑;6) 該制劑的pH接近或低于舍曲林的pKa;7)該制劑的pH在2-7的范 圍內。

本發明還提供一種給藥舍曲林的方法,其包括口服給藥含有磺基烷 基醚環糊精和舍曲林或其藥物學可接受的鹽的即時可用的液體制劑的步 驟。

本發明方法包括具有以下特征的的特定具體實施方案:1)該液體制 劑是經口服給藥;2)該方法還包括在給藥之前用含水液體載體稀釋本發 明的濃縮液,從而提供該即時可用制劑的步驟;3)該方法還包括通過將 該含水液體載體和本發明的可復溶的固體混和以形成液體制劑的步驟; 4)該液體制劑是根據本文所述配制;5)與ZOLOFT口服濃縮制劑相比, 該液體制劑較少引起或不引起與雙硫侖或其他已知與醇具有不良相互作 用的藥理活性物質的不良藥理相互作用;6)與ZOLOFT口服濃縮制劑 相比,該液體制劑提供相當或提高的化學穩定性;和/或7)該液體制 劑提供與ZOLOFT口服濃縮制劑類似的藥代動力學和/或藥效學性質。

本發明還提供一種治療或預防由5-羥色胺系統紊亂引起的疾病或病 癥的方法,該方法包括向有此需要的患者口服給藥本發明的水溶液的步 驟。本發明的特定具體實施方案包括:1)該疾病或病癥選自以下組中: 抑郁、厭食癥、化學依賴性、焦慮相關癥(如驚恐性障礙、強迫癥、泛 化性焦慮癥、恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙和回避人格病)、早泄、 癌癥、以及心肌梗塞后綜合征;2)根據ZOLOFT口服濃縮劑的劑量和 給藥實踐給藥該制劑。

本發明還提供一種制備SAE-CD基的舍曲林或其藥物學可接受的鹽 的水溶液的方法。

本發明另一方面提供一種包括含有SAE-CD的第一種藥物組合物和 含有舍曲林或其藥物學可接受的鹽的第二種藥物組合物的藥盒。

通過以下的描述以及實施例,本發明的其他特征、優點和具體實施 方式對本領域的技術人員將變得顯而易見。

附圖說明

下列附圖是本說明書的一部分并且包括在內以進一步證明本發明的 若干方面。參考一副或多副這些附圖并與特定具體實施方案的詳細描述相 結合,可以更好的理解本發明。

圖1描述的是由室溫下以鹽酸舍曲林和SBE7-β-CD、γ-CD、或2-羥 丙基-β-CD在水中進行的相溶解度研究獲得的數據。

圖2描述了給藥含舍曲林的制劑后人類患者血漿中的舍曲林濃度。

圖3描述了在不同的pH值下,鹽酸舍曲林在包含0、10、或20% 重量體積比的磺基丁基醚-β-環糊精(Captisol)的溶液中的溶解度。

具體實施方式

一種包含舍曲林或其藥物學可接受的鹽以及磺基烷基醚環糊精的本 發明的制劑克服了已知的存在于現有舍曲林制劑中的某些或所有缺點。 本發明制劑基本不含有意加入的乙醇,物理和化學上穩定,并且與可購 買得到的非環糊精基含水液體口服劑量形式和其他環糊精基含水液體口 服劑量形式相比具有改善的味道。當制備即時可用(即,可即時給藥) 的形式時,本發明的液體制劑在給藥之前不需要稀釋。而且,當向患者 口服給藥時,本發明制劑與ZOLOFT口服濃縮劑具有基本上相同的藥代 動力學。當以濃縮劑的形式存在時,本制劑還可以用大范圍的水基稀釋 劑稀釋而不產生沉淀。

正如本文所使用并且除非另有說明,術語“舍曲林”包括其所有 中性、游離堿、鹽、結晶、非結晶、無定形和/或多晶形物形式等。該 舍曲林在用于本制劑中之前可以無水或水合形式存在。舍曲林的優選的 鹽是藥物學可接受的鹽。本文使用的“藥物學可接受的鹽”是指其中活性 物質通過與所需的酸反應形成離子結合對予以修飾的舍曲林的衍生物。 藥物學可接受的鹽的實例包括與例如無毒的無機酸或有機酸所形成的母 體化合物的常規的無毒鹽或季銨鹽。適宜的無毒鹽包括源自如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領域普通技術人員已知 的其它無機酸的鹽。其他鹽是由有機酸制備,如氨基酸、醋酸、丙酸、 丁酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、 檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、 苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、羥乙基磺酸、以及本領域普通技術人 員已知的其它有機酸。其它的適宜的鹽的清單參見Remington′s Pharmaceutical?Sciences,第17版,Mack?Publishing?Company,Easton,PA, 1985,其相關的公開內容并入此處作為參考。

本文使用的術語“可復溶的固體”(可復溶的組合物)是指可以溶 于含水液體介質中形成復溶的液體的固體,其中在溶解之后液體介質適 于給藥。在一個具體實施方案中,該可復溶的固體形成視覺上(visibly) 清澈的掩味液體制劑。在另一個具體實施方案中,該液體制劑為掩味的 混懸劑。本發明的可復溶的藥物制劑包含舍曲林、SAE-CD和任選的至 少一種其他藥物賦形劑,其中SAE-CD與舍曲林的摩爾比如本文所定義。 可復溶的固體可以通過從包含SAE-CD和舍曲林,以及任選的其他成分 的含水液體溶液中除去液體介質形成固體來制備。該可復溶的固體組合 物可以包含固體SAE-CD和含有舍曲林的固體以及任選的至少一種其他 藥物賦形劑的混合物,這樣大部分的舍曲林在復溶之前不與SAE-CD復 合。或者,該組合物可以包含SAE-CD、舍曲林和任選的至少一種其他 藥物賦形劑的固體混合物,其中大部分的舍曲林在復溶之前與SAE-CD 復合。可復溶的固體通常將包含低于8重量%的水。與上市的ZOLOFT口服濃縮劑相比,該可復溶的固體制劑提供相當的或提高的舍曲林的化 學穩定性。這種組合物是用水溶液復溶形成含有舍曲林和其他藥物的可 以向對象口服給藥的液體制劑。用于制備可復溶的制劑的液體制劑可以 按本文所述稀釋或濃縮液體制劑的方法來制備。它還可以制備成包含比 通常用于本發明的液體制劑中的濃度更高的SAE-CD和舍曲林,而保持 SAE-CD與舍曲林的摩爾比一致。申請人提示本發明的任何組合物均可 以用另一種含SAE-CD的液體溶解或稀釋。

該可復溶的組合物可以根據以下任何方法來制備。首先制備本發明 的液體制劑,然后通過以下方法形成固體:凍干(冷凍干燥)、噴霧干燥、 噴霧冷凍干燥、真空干燥、抗溶劑沉淀(antisolvent?precipitation)、利用 超臨界或接近超臨界流體的各種方法、或者液體制劑領域普通技術人員 已知的其它制備用于復溶的粉末或固體的方法。如上所述,該可復溶的 固體可以是干燥成分的混合物,它是在無過量濕度的存在下,即濕度應 該低于約60%RH的情況下通過物理混合各成分來制備。

可復溶的固體可以是粉末、玻璃固體、多孔固體、顆粒、小球、小 珠、壓縮固體或微粒。

當用于本發明的含SAE-CD的組合物或制劑時,術語“可稀釋的” 是指含SAE-CD和舍曲林的液體制劑,其中該制劑可以在室溫下,如環 境溫度如大約20℃-28℃的溫度下進一步用澄清的含水液體載體稀釋,優 選無明顯的舍曲林沉淀,即如果出現沉淀也低于或等于3重量%的舍曲 林,從而在稀釋至約0.15-5mg/mL的舍曲林濃度時得到最終澄清的溶 液。當用非澄清的溶液稀釋含SAE-CD和舍曲林的可稀釋制劑時,所得 的混合物可以澄清或不澄清。含SAE-CD和舍曲林的可稀釋的液體可以 用另一種不含SAE-CD的溶液稀釋,且得到的稀釋溶液所溶解的舍曲林 濃度會較低,且優選不引起明顯的舍曲林沉淀。

本發明用于稀釋液體制劑的示例性液體包括可買到的飲料如碳酸飲 料、非碳酸飲料和果汁。示例性的碳酸飲料包括矯味或未矯味的蘇打水, 其中矯味劑為可樂、檸檬、酸橙、root?beer、泡泡糖、櫻桃、橙以及其他 矯味劑及其混合物。示例性的果汁包括蘋果汁、檸檬汁、酸橙汁、橙汁、 葡萄汁、櫻桃汁、蔓越桔汁、葡萄柚汁、草莓汁、獼猴桃(kiwi)汁、 樹莓(raspberry)汁、藍莓汁、黑酶汁、露莓(dewberry)汁、柑桔汁、 菠蘿汁、西瓜汁、哈密瓜汁、姜汁、番石榴汁、芒果汁、番木瓜汁、李 子汁、杏汁、梨汁、桃汁、油桃汁、石榴汁、以及其他果汁或其混合物, 因此,非本發明的可稀釋的含SAE-CD和舍曲林的溶液當用另一種溶液 稀釋時會生成大量的沉淀(>3重量%的活性成分)。

應注意在室溫下用水不能稀釋的溶液可能可以用含SAE-CD的水溶 液再稀釋,只要稀釋溶液中舍曲林和SAE-CD的最終摩爾比在本文所述 的范圍內。因此本發明提供一種使之前不能稀釋(如本文定義)的含舍 曲林的溶液可稀釋的方法,其包括將之前不可稀釋的溶液用含SAE-CD 的第二種溶液稀釋,從而使稀釋溶液中SAE-CD與舍曲林的摩爾比如本 文所定義的步驟。

溫度會影響溶液的可稀釋性。通常,確定一種溶液是否可稀釋是在 大約25℃或環境溫度,如20℃-28℃下進行。在大約25℃不能稀釋的 溶液可以用水在室溫下通過在升溫,如>30℃、>40℃、>50℃或更高溫 度下稀釋從而變得可稀釋。這種加熱稀釋法可以通過用加熱的溶液稀釋 第一種25℃溶液或者通過混合并加熱兩種最初處于環境溫度的溶液來實 施。或者,這兩種溶液可以單獨加熱然后混合。

含SAE-CD和舍曲林的溶液在環境溫度下的可稀釋性在其中溶液在 混合之前通常不加熱的臨床環境中特別重要。因此,本發明提供能夠在 環境溫度下無需表面活性劑、有機溶劑、肥皂、洗滌劑或其他這種化合 物而可被稀釋的舍曲林溶液。

正如本文所使用的,藥物學可接受的液體載體是任何用于制藥科學 以稀釋或溶解口服或經口制劑的含水介質。

本發明的制劑包括舍曲林和通式I的磺基烷基醚環糊精:

?????????????????????????通式1

其中:

n是4、5或6;

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地是-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團,其中R1和R2中至少之一獨立地為-O-(C2-C6亞烷 基)-SO3-基團,優選為-O-(CH2)mSO3-基,其中m為2至6,優選為2至 4,(如-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-);并且

S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自獨立地是藥物學可接受的 陽離子,包括如H+、堿金屬(如Li+、Na+、K+)、堿土金屬(如Ca+2、 Mg+2)、銨離子及胺陽離子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇 胺及(C4-C8)-環烷醇胺的陽離子。

用于液體或固體制劑中的SAE-CD記載于Stella等的美國專利 No.5,376,645和No.5,134,127中,其全部公開內容均并入此處作為參考。 其制備方法可以包括在適當的溫度如70-80℃,以盡可能最高的濃度將 環糊精溶于堿水溶液中。例如,為制備本文的環糊精衍生物,在劇烈攪 拌下加入(對應于母體CD羥基存在的摩爾數的)一定量的適當的烷基 磺內酯以保證各相間最大接觸。

本文使用的術語“亞烷基”和“烷基”(如在-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基 或在烷基胺中)分別包括直鏈、環狀及支鏈、飽和及不飽和(即含有一 個雙鍵)的二價亞烷基和單價烷基。文中的術語“烷醇”同樣包括烷醇基 團的直鏈、環狀及支鏈、飽和及不飽和的烷基成分,其中羥基可以位于 烷基的任意位置。術語“環烷醇”包括未取代或(如被甲基或乙基)取代 的環醇。

示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD(CAPTISOL環糊精)、SBE11-β-CD、SBE5-γ-CD、SBE9-γ-CD,其對應于其中n分 別=5、5、5、6和6;m為4;且分別存在平均4、7、11、5及9個磺基 烷基醚取代基的通式I的SAE-CD衍生物。已發現這些SAE-CD衍生物 以現有技術中尚未建議或公開的方式在不同程度上增加了水溶性差的藥 物,如舍曲林的溶解度。

其他示例性的SAE-CD衍生物包括通式SAEx-R-CD(通式2)的那 些化合物,其中SAE是磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺 基丙基醚(SPE)、磺基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基 己基醚(SHE);當R(母體環糊精環結構)是α、β、或γ時x(平均 或具體取代度)分別為1-18、1-21、1-24,且CD是環糊精。

本發明提供含有具有通式(I)所示結構的環糊精衍生物的混合物的 組合物,其中該組合物大體上在每個環糊精分子中平均含有至少1至3n +6個烷基磺酸基團。本發明還提供包含單一類型環糊精衍生物或至少 50%單一類型環糊精衍生物的組合物。

應理解其他通式1的SAE-CD化合物可以用于本發明的液體制劑。 其他的SAE-CD制劑與SBE7-β-CD的區別在于:磺基烷基的取代度、磺 基烷基鏈的碳數、它們的分子量、用于形成SAE-CD的母體環糊精中的 吡喃型葡萄糖單元的數目,和/或它們的取代模式。此外,帶有磺基烷基 基團的β環糊精的衍生化是盡管并不精確但可控的方式進行。因而,取 代度實際上是代表了每個環糊精的磺基烷基基團的平均數目的數字(例 如,SBE7-β-CD,每個環糊精平均含有7個取代)。另外,環糊精的羥基 取代的區域選擇性隨著己糖環特定羥基取代的變化而變化。因而,在 SAE-CD的制備過程中似乎發生不同羥基的磺基烷基取代,而且,特定 的SAE-CD將含有某種優先、盡管不是唯一或特異性的取代模式。在如 上所述的條件下,特定SAE-CD的分子量在批與批間可能不同,并且在 SAE-CD與SAE-CD間也將不同。所有這些差異能導致復合平衡常數的 變化,進而影響所需的SAE-CD與舍曲林的摩爾比。該平衡常數也可隨 溫度的變化而變化,并且該摩爾比的容差(allowance)要求在生產、貯 藏、運輸和使用過程中可能產生的溫度浮動下使藥物能保持溶解狀態。 平衡常數也可隨pH值的變化而變化,并且該摩爾比的容差要求在生產、 貯藏、運輸和使用過程中可能產生的pH值浮動下使藥物能保持溶解狀 態。由于其他賦形劑的存在(例如,緩沖液、防腐劑、抗氧化劑),平衡 常數也可發生變化。因此,為了補償上面提到的變化,SAE-CD/舍曲林 的比例可能需要發生改變而不同于上述比例(±)。

本發明的環糊精衍生物是以純組合物的形式獲得,即,組合物至少 含有占存在的環糊精總量的90重量%或95重量%的環糊精衍生物,環 糊精的余量包括未反應的母體環糊精。在一個優選的具體實施方案中, 獲得至少含有98重量%的環糊精的純組合物。在本發明的一些組合物 中,基本去除了未反應的環糊精,殘留的雜質(即,<5重量%的組合物) 對含環糊精衍生物的組合物的性能無關緊要。

根據其他具體實施方案,以環糊精的總干重計,SAE-CD中存在的 未反應的母體環糊精的量最高為約50重量%、低于約40%重量,低于 30%重量,或低于20%重量的SAE-CD。

“舍曲林/SAE-CD復合物”通常指通式(1)的磺基烷基醚環糊精衍 生物和舍曲林的包合物或包合復合物。該復合物可能是一個二元或三元 復合物(舍曲林的鹽形式被復合)。以摩爾計,分子復合物中SAE-CD: 舍曲林的比例可變化,并且可在約0.95到750的范圍內。在本文所述的 劑量形式的另一個具體實施方案中,以摩爾計,SAE-CD:舍曲林的比例 大約在0.95到20的范圍內。因而,SAE-CD將通常是,但并不必需,比 舍曲林過量。過量的量將取決于藥物的固有溶解度,藥物的期望劑量, 及包合復合物中特定的藥物和特定的SAE-CD間的結合常數。

“大部分”指占治療化合物重量的至少約50%以上。在各種特定的具 體實施方案中,大于50重量%、60重量%、75重量%、90重量%或95 重量%的舍曲林在藥物制劑中可與SAE-CD復合。復合的藥物的實際百 分比將隨著表征特定SAE-CD和舍曲林復合的復合平衡常數和可用于復 合的SAE-CD和舍曲林的濃度而變化。當SAE-CD:舍曲林的摩爾比恒 定時,隨著SAE-CD和舍曲林濃度的降低,舍曲林的游離部分增加。游 離部分是指含SAE-CD溶液中未復合的舍曲林的量。應使游離的舍曲林 降到最低以提高掩味作用。在低濃度例如5mg舍曲林/mL,且SAE-CD: 舍曲林摩爾比為0.95時,舍曲林的游離部分大約是25%(大約1.25 mg/mL)。在高濃度例如64mg舍曲林/mL,且SAE-CD:舍曲林摩爾比 為0.98時,舍曲林的游離部分大約是8%(大約5.5mg/mL)。例如,實 施例7的制劑含有舍曲林(20mg/mL)、SBE7-β-CD(17%wt/vol)、水, 且SAE-CD:舍曲林摩爾比大約為1.3。具有可接受的掩味作用的制劑的 舍曲林的游離部分大約是5%(1.0mg/mL)。

因此,制劑中應存在足夠量的SAE-CD,以使舍曲林的游離部分減 小到制劑的味道可被接受的程度。通常,游離舍曲林的濃度應低于約2.0 mg/mL,低于約1.5mg/mL,低于約1.0mg/mL、低于約0.5mg/mL,低 于0.1mg/mL,低于0.05mg/mL,低于0.005mg/mL。

圖1描述了在大約25℃時,舍曲林與SBE7-β-CD,γ-CD或HP-β-CD (pH未調節)結合的相溶解度曲線。在環糊精的摩爾濃度低時(低于約 0.08M),每種環糊精的相溶解度曲線非常相似。隨著環糊精和舍曲林 濃度的升高,SBE7-β-CD和HP-β-CD的性能超過γ-CD。

依照實施例7制備一種即時可用的制劑,并在給藥之前未經稀釋即 向患者口服給藥。向患者給藥ZOLOFT口服濃縮劑用于對比。在給藥間 有十四天的清除期(washout?period)。給藥后監測患者舍曲林的血漿濃度 72小時。圖2描繪了患者給藥制劑后血漿濃度曲線。數據顯示,在藥代 動力學方面,SAE-CD基制劑與ZOLOFT口服濃縮劑基本上相同。在 實施例9中更為詳細地總結了藥代動力學數據。

根據實施例10的方法,由對象評價了SAE-CD基制劑和ZOLOFT制劑的味道。本發明制劑優于ZOLOFT制劑。進行另一項味道測試來比 較SAE-CD和HP-β-CD的掩味作用。由于如上所述本發明的發明人發現 HP-β-CD和CAPTISOL在測試條件下對舍曲林有相同的結合常數,因 而最初認為兩者應具有大體上相同的掩味作用。意外的是,SAE-CD比 HP-β-CD具有更好的掩味作用。

進行另外的研究來評價Na-SAE-CD(SAE-CD的鹽)、HP-β-CD和 γ-CD。甚至在環糊精濃度低時,Na-SAE-CD效果明顯好于HP-β-CD(實 施例10)和γ-CD,其中這三者對舍曲林的結合常數相似。

如上所述,SAE-CD的掩味性能可能隨磺酸基的特定抗衡離子的變 化而變化。對SAE-CD的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽的掩味作用進行了評價和測 定。在測試條件下,鈉鹽表現出最好的掩味效果。

根據實施例8所述,對兩種SAE-CD基制劑(制劑B和C)、一種 HP-β-CD基制劑(制劑A)、一種γ-CD基制劑(制劑D)、和ZOLOFT口服濃縮劑的光化學穩定性進行評價。每種制劑的一部分用紫外光或熒 光照射15天。在第0天和第15天的時間點,取溶液的等分試樣,用HPLC 分析確定它們的雜質特征。色譜圖上新出現的所有峰被指定為對應于在 貯存期間的降解產物。SAE-CD優于其他的兩種環糊精和ZOLOFT口服 濃縮劑。在含SAE-CD的制劑中,形成的降解產物種類少、數量低。令 人驚異的是,在SAE-CD與其他的兩種環糊精對舍曲林有相似的結合常 數情況下,SAE-CD優于其他兩種環糊精。SBE4-β-CD和SBE7-β-CD 都表現出比其他制劑更好的光化學穩定性。

根據實施例14評價了含SAE-CD的本發明制劑,以確定這些制劑能 不能在即使加入制劑中的常規防腐劑可能與SAE-CD結合的情況下防 腐。結果顯示,根據本發明制備的舍曲林制劑具有延緩微生物生長或防 腐的特性,并且符合USP和EP防腐口服溶液標準。換言之,本文制備 的含水液體制劑至少對于所測微生物以及在檢驗條件下可以防腐。在實 施例14總結了該數據。

ZOLOFT口服濃縮劑的說明書表明該制劑在給藥前必須用飲料稀 釋。然而,稀釋是有問題的,因為在稀釋后經常產生ZOLOFT沉淀。在 相同條件下,評價了本發明制劑對若干不同的飲料的可稀釋性,并與 ZOLOFT的可稀釋性進行了比較。按照實施例15所述進行評價。結果 如下表所示。

????稀釋劑 ??時間 ??(min) 環糊精制劑 ZOLOFT口服濃縮劑 ?水 ??5 ??30 澄清和無色 輕微的白色混濁 非常混濁,白色細懸濁液 非常混濁,白色細懸濁液 ?檸檬/酸橙蘇打 ?水 ??5 ??30 澄清和無色 澄清和無色 澄清和無色 澄清和無色 ?姜汁汽水 ??5 ??30 澄清和最初的顏色 澄清和最初的顏色 混濁,最初的顏色 混濁,最初的顏色 ?蘋果汁 ??5 ??30 澄清和最初的顏色 澄清和最初的顏色 混濁,最初的顏色 混濁,最初的顏色 ?橙汁 ??5 ??30 無可見的沉淀 無可見的沉淀 無可見的沉淀 無可見的沉淀 ?可樂 ??5 ??30 澄清和最初的顏色 澄清和最初的顏色 澄清無色溶液的底部有棕色混濁 沉淀 澄清無色溶液的底部有棕色混濁 沉淀 ?檸檬水 ??5 澄清和最初的顏色 渾濁有白色漂浮沉淀 ??30 澄清和最初的顏色 渾濁有白色漂浮沉淀

用指定的飲料將本發明的環糊精制劑稀釋后,幾乎每種情況下都沒 有出現明顯的沉淀。而ZOLOFT口服濃縮劑幾乎在每種受試情況下都出 現了明顯的沉淀。因此,本發明提供了一種在用普通飲料稀釋時能保持 穩定的舍曲林的澄清口服含水液體制劑。

就沉淀的形成而言,通過調整液體載體的pH可以增強本發明的液 體制劑的化學穩定性。也可以通過將液體制劑轉化為固體或粉末制劑來 增強化學穩定性。

通常液體制劑的pH值在約pH3.0到約pH7.0的范圍內;然而,也 可以制備pH值更高或更低的液體制劑。圖3描述了溶液pH值對舍曲 林在含有不同量的SAE-CD的溶液中的溶解度的影響的研究結果。結果 顯示,在評價的范圍內,藥物的溶解度并不依賴于pH值。在該同樣的 范圍內,環糊精對舍曲林的增溶依賴于環糊精的含量,而不是pH值。

本發明還提供了一種藥盒,其包括裝有液體載體的第一個容器和裝 有如上所述的可復溶的固體藥物組合物的第二個容器。所述液體載體包 含如水、葡萄糖、鹽水、乳酸林格氏溶液的液體載體,或任何其他用于 制備液體藥物化合物的藥物學可接受的含水液體載體。

盡管并非必須,但本發明的制劑可包含抗氧化劑、酸化劑、堿化劑、 緩沖劑、膨脹劑、冷凍保護劑、密度調節劑、電解質、矯味劑、芳香劑、 葡萄糖、穩定劑、增塑劑、溶解度增強劑、甜味劑、表面張力調節劑、 揮發性調節劑、粘度調節劑、本領域普通技術人員已知的用于防腐的制 劑的其它賦形劑或其組合。

可以將復合增強劑加入到本發明的含水液體制劑中。復合增強劑是 能增強舍曲林和SAE-CD復合的一種或多種化合物。當存在復合增強劑 時,所需的SAE-CD與舍曲林的比例可能需要改變,從而需要更少的 SAE-CD。合適的復合增強劑包括一種或多種藥理學惰性的水溶性聚合 物、羥酸和通常用于液體制劑中增強特定藥物與環糊精的復合的其它有 機化合物。合適的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成 聚合物(例如水溶性纖維素衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物 包括多糖例如菊糖、果膠、藻膠衍生物和瓊脂,和多肽例如酪蛋白和明 膠。半合成聚合物包括纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、它們的混合醚例如羥丙基甲基纖維素和其它的混合醚例 如羥乙基乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯和羧甲基纖維素及其鹽,特別是羧甲基纖維素鈉。合成聚合物包括 聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各種共聚物(例如卡波姆)。合適的羥 酸包括例如但不限于檸檬酸、蘋果酸、乳酸和酒石酸和本領域普通技術 人員已知的其它羥酸。

親含水聚合物可用于提高含有環糊精的制劑的性能。Loftsson已經 公開大量適于與環糊精(未衍生或衍生)組合應用以提高環糊精的性能 和/或特性的聚合物。適宜的聚合物公開于:Pharmazie(2001),56(9), 746-747;International?Journal?of?Pharmaceutics(2001),212(1),29-40; Cyclodextrin:From?Basic?Research?to?Market,International?Cyclodextrin Symposium,10th,Ann?Arbor,MI,United?States,5月21-24日,2000(2000), 10-15(Wacker?Biochem?Corp.:Adrian,Mich.);PCT國際公開No.WO 9942111;Pharmazie,53(11),733-740(1998);Pharm.Technol.Eur.,9(5), 26-34(1997);J?Pharm.Sci.85(10),1017-1025(1996);歐洲專利申請EP 0579435;Proceedings?of?the?International?Symposium?on?Cyclodextrins,9th, Santiago?de?Comostela,Spain,5月31日-6月3日,1998(1999),261-264(編 輯:Labandeira,J.J.Torres;Vila-Jato,J.L.Kluwer?Academic?Publishers, Dordrecht,Neth);S.T.P.Pharma?Sciences(1999),9(3),237-242;ACS Symposium?Series(1999),737(Polysaccharide?Applications),24-45; Pharmaceutical?Research(1998),15(11),1696-1701;Drug?Development and?Industrial?Pharmacy(1998),24(4),365-370;International?Journal?of Pharmaceutics(1998),163(1-2),115-121;Book?of?Abstracts,216th?ACS National?Meeting,Boston,8月23-27日(1998),CELL-016,American Chemical?Society;Journal?of?Controlled?Release,(1997),44/1(95-99); Pharm.Res.(1997)14(11),S203;Investigative?Ophthalmology&Visual Science,(1996),37(6),1199-1203;Proceedings?of?the?International Symposium?on?Controlled?Release?of?Bioactive?Materials(1996),23rd, 453-454;Drug?Development?and?Industrial?Pharmacy(1996),22(5), 401-405;Proceedings?of?the?International?Symposium?on?Cyclodextrins,8th, Budapest,Mar.31-Apr.2,(1996),373-376.(編輯:Szejtli,J.;Szente,L. Kluwer:Dordrecht,Neth.);Pharmaceutical?Sciences(1996),2(6),277-279; European?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences,(1996)4(SUPPL.),S144; Third?European?Congress?of?Pharmaceutical?Sciences?Edinburgh,Scotland, UK,9月15-17,1996;Pharmazie,(1996),51(1),39-42;Eur.J.Pharm.Sci. (1996),4(Suppl.),S143;美國專利No.5,472,954和No.5,324,718; International?Journal?of?Pharmaceutics(Netherlands),(Dec.29,1995)126, 73-78;Abstracts?of?Papers?of?the?American?Chemical?Society,(02?APR?1995) 209(1),33-CELL;European?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences,(1994)2, 297-301;Pharmaceutical?Research(New?York),(1994)11(10),S225; International?Journal?of?Pharmaceutics(Netherlands),(Apr?11,1994)104, 181-184;以及International?Journal?of?Pharmaceutics(1994),110(2), 169-77;其公開全文并入此處作為參考。

其它適宜的聚合物為藥物制劑領域常用的公知的賦形劑并包含于例 如Remington′s?Pharmaceutical?Sciences,第18版,Alfonso?R.Gennaro(編 輯),Mack?Publishing?Company,Easton,PA,1990,pp.291-294;Alfred Martin,James?Swarbrick及Arthur?Commarata,Physical?Pharmacy.Physical Chemical?Principles?in?Pharmaceutical?Sciences,第3版(Lea&Febinger, Philadelphia,PA,1983,pp.592-638);A.T.?Florence及D.Altwood, (Physicochemical?Principles?of?Pharmacy,第2版,MacMillan?Press, London,1988,pp.281-334。其公開全文并入此處作為參考。其它適宜的 聚合物還包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如水溶性纖維 素衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊糖、果膠、 藻膠衍生物(如藻酸鈉)及瓊脂,以及多肽如酪蛋白和明膠。半合成聚 合物包括纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 它們的混合醚例如羥丙基甲基纖維素和其它的混合醚例如羥乙基乙基纖 維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基纖 維素及其鹽,特別是羧甲基纖維素鈉。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物 (聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚磺 苯乙烯)和丙烯酸的各種共聚物(例如卡波姆)。符合水溶性、藥物學可 接受及無藥理活性標準的其它的在此未提及的天然、半合成及合成聚合 物同樣認為處于本發明的范圍內。

可以將溶解度增強劑加入到本發明的含水液體制劑中。溶解度增強 劑是能提高舍曲林在液體制劑中的溶解度的一種或多種化合物。當存在 復合增強劑時,SAE-CD與舍曲林的比例可能需要改變,從而需要更少 的SAE-CD。適宜的溶解度增強劑包括一種或多種有機溶劑、洗滌劑、 肥皂、表面活性劑及通常用在口服溶液制劑中以提高特定藥物的溶解度 的其它有機化合物。合適的有機溶劑包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、 丙二醇、泊洛沙姆和本領域普通技術人員已知的其它有機溶劑。

本文使用的術語“矯味劑”是指用于使藥物制劑具有舒適的味道并通 常為氣味的化合物。示例性的矯味劑或食用香料包括合成調味油和調味 芳香劑和/或天然油,來自植物、葉、花、果實等的提取物及其組合。它 們還包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、 百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、和桂皮油。其 他有用的矯味劑包括香草、柑桔屬植物油(包括檸檬、橙、葡萄、酸橙 和葡萄柚)以及果實精油(包括蘋果、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李 子、菠蘿、杏等)。特別適用的矯味劑包括市售的草莓、橙、葡萄、櫻桃、 香草、薄荷、和柑桔屬植物矯味劑以及它們的混合物。矯味劑的量取決 于多種因素,包括所希望的感官作用。根據本領域技術人員的需要矯味 劑可以采用任意的量。特別的矯味劑是葡萄和櫻桃矯味劑以及柑桔屬植 物矯味劑如橙矯味劑。

本文所使用的術語“甜味劑”是指用于使制劑具有甜味的化合物。這 種化合物包括例如但不限于阿司坦帕、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精鈉、 山梨醇、木糖醇、果糖、高果糖玉米糖漿(high?fructose?corn?syrup)、 麥芽糊精、三氯半乳蔗糖(sucralose)、蔗糖、本領域的普通的技術人 員已知的其它材料或其組合。

本文所使用的芳香劑為可以產生可覺察的香氣、氣味或臭味的相對 易揮發的物質或物質的組合。示例性芳香劑包括那些通常被FD&C接受 的物質。

本文所使用的術語“堿化劑”是指用于提供堿性介質的化合物。這種 化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫 氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、 有機胺堿、堿性氨基酸及三乙醇胺以及本領域普通技術人員已知的其它 物質。

本文所使用的術語“酸化劑”是指用于提供酸性介質的化合物。這種 化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、檸檬酸、富馬酸和其它α 羥基酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本領域普通 技術人員已知的其它物質。

本文所使用的術語“防腐劑”是指用于防止微生物生長的化合物。 這樣的化合物包括例如但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、 西吡氯銨、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、 間甲酚、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶氯化鎓、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、 丙酸鈉、山梨酸、百里酚,和對羥基苯甲酸甲、乙、丙或丁酯以及本領 域普通技術人員已知的其它防腐劑。

本文所使用的術語“抗氧化劑”是指能抑制氧化并因而被用于預防 制劑因氧化過程而變質的物質。這樣的化合物包括例如但不限于丙酮、 硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、丁羥茴醚、丁羥甲 苯、次磷酸(hydrophosphorous?acid)、單硫代丙三醇、??沒食子酸丙酯、 抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫 酸氫鈉、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸鹽)、噴替酸 鹽和本領域普通技術人員已知的其它抗氧化劑。

本文所使用的術語“緩沖劑”是指用于在稀釋或加入酸或堿時抵抗 pH變化的化合物。這種化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸鈉、脂肪酸、 苯甲酸、苯甲酸鈉、檸檬酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、乳酸、 酒石酸、甘氨酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、單堿醋酸鈉、碳酸氫鈉、酒石酸 鈉和檸檬酸鈉的無水和二水合物以及本領域普通技術人員已知的其它緩 沖劑。

本文使用的術語“穩定劑”是指用于穩定治療物質抵抗會降低所述物 質的治療活性的物理、化學或生化過程的化合物。合適的穩定劑包括但 不限于例如白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、煙酰胺、 乙酰色氨酸鈉(sodium?acetyltryptophonate)、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、 乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉和糖精鈉以及本領域 普通技術人員已知的其它穩定劑。

本文使用的術語“粘度調節劑”是指能夠增加或降低液體制劑的粘度 的化合物或化合物組合。本文公開的某些聚合物可以用作粘度調節劑。

本文使用的術語“張度調節劑”是指可以用來調節液體制劑的張度的 一種或多種化合物。合適的張度調節劑包括甘油、乳糖、甘露醇、葡萄 糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨醇、海藻糖以及本領域普通技術人員已知的 其它物質。

本文使用的術語“消泡劑”是指能預防或減少在液體制劑表面形成的 泡沫的量的一種或多種化合物。適宜的消泡劑包括但不限于如二甲硅油、 西甲硅油、辛苯聚糖、乙醇以及本領域普通技術人員已知的其它物質。

本文使用的術語“膨脹劑”是指用于使冷凍產品膨脹和/或在凍干期 間用于協助控制制劑的性質的化合物。這些化合物包括但不限于例如葡 聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲 基亞砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸鈣及本領域的普通的技術人員已知的 其它物質。

本文使用的術語“冷凍保護劑”是指用于在凍干期間保護活性治療物 質使之避免經物理或化學降解的化合物。這種化合物包括但不限于例如 二甲基亞砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本領域的普通的技術 人員已知的其它物質。

應當理解,在制藥領域使用的化合物通常具有多種功能或目的。因 此,如果這里提及的化合物僅僅提到1次、或用于定義此處的超過1個 的術語,其目的或功能不應當理解為僅僅限于所提及的目的或功能。

本發明的液體制劑可以由多種不同的方法制備。根據一種方法,制 備第一種包含SAE-CD的水溶液。之后,制備包含舍曲林的第二種溶液。 最后,將第一種和第二種溶液混合以形成液體制劑。第一種和第二種溶 液可以單獨地包含本文所述的其他賦形劑和藥物。此外,第二種溶液可 以是水和/或有機溶劑基溶液。另一種制備方法與上述方法類似,只是 舍曲林是直接加入第一種溶液中而沒有生成第二種溶液。第三種制備液 體制劑的方法與上述第一種方法類似,只是SAE-CD是直接加入到第二 種包含舍曲林的水溶液中而沒有生成第一種溶液。第四種制備液體制劑 的方法包括將包含舍曲林的水溶液加入到粉末或微粒SAE-CD中和將溶 液混合直到SAE-CD溶解的步驟。第五種制備液體制劑的方法包括將舍 曲林直接加入到粉末或微粒SAE-CD中然后加入水溶液和將溶液混合直 到SAE-CD和舍曲林溶解的步驟。第六種制備液體制劑的方法包括以下 步驟:加熱第一種溶液或加熱第二種溶液,或者加熱上述方法所述的任 何溶液的其組合,之后分別冷卻加熱的溶液。第七種制備液體制劑的方 法包括調節第一種溶液的pH或調節第二種溶液的pH或者調節上述任何 方法所述的溶液的組合的pH的步驟。第八種方法包括以下步驟:通過 任何上述方法制成液體制劑,接著通過凍干、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥、 真空干燥、抗溶劑沉淀或者利用超臨界或接近超臨界流體的方法來分離 固體原料的步驟。上述任何溶液均可以包含本文所述的其他藥物賦形劑 或成分。

制備液體制劑的方法包括其中所述方法還包括以下步驟的特定具體 實施方案:1)通過孔徑為大約5μm或更小的過濾介質過濾制劑;2)通 過照射使液體制劑滅菌;3)經環氧乙烷處理使液體制劑滅菌;4)從已 滅菌的液體制劑中分離無菌粉末;5)用惰性氣體吹洗液體以減少溶解在 液體中的氧氣量;和/或6)將用于制備液體制劑的一種或多種溶液加 熱。

本發明的液體制劑可以藥盒的形式提供。該藥盒將包括包含 SAE-CD的第一種藥物組合物以及包含舍曲林的第二種藥物組合物。第 一種和第二種制劑可以在向對象給藥之前混合并配制成液體劑量形式。 第一種和第二種藥物組合物之一或兩者可以包含另外的藥物賦形劑。該 藥盒可用于各種形式。

在第一種藥盒中,第一種和第二種藥物組合物是在單獨的容器中或 含有兩個或更多個腔室的容器的單獨的腔室中。第一種和第二種藥物組 合物可以單獨采用固體或粉末或液體形式。例如,該SAE-CD可以采用 可復溶的粉末形式,而舍曲林可以采用粉末形式。根據一個具體實施方 案,該藥盒還包括用于混懸和溶解第一種和/或第二種藥物組合物的藥 物學可接受的液體載體。或者,液體載體單獨包括在第一種和/或第二 種藥物組合物中。然而,該液體載體也可以在與第一種和第二種藥物組 合物分開的容器或腔室中提供。如上所述,第一種藥物組合物,第二種 藥物組合物以及液體載體可以單獨包含防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸 化劑、電解質、另一種治療物質、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、溶解度 增強劑、粘度調節劑、矯味劑、甜味劑或其組合。

藥盒包括具有以下特征的特定具體實施方式:1)第一種和第二種藥 物組合物包含在單獨的容器或具有兩個或更多個腔室的容器的單獨的腔 室中;2)該藥盒還包括單獨的藥物學可接受的液體載體;3)液體載體 包括在第一種和/或第二種藥物組合物中;4)藥物組合物的容器各自獨 立地選自真空箱、袋子、小袋、小瓶、瓶子或者液體制劑傳遞領域的技 術人員已知的任何藥物學可接受的裝置;5)第一種藥物組合物和/或第 二種藥物組合物和/或液體載體還包含抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、增 溶劑、復合增強劑、凍干助劑(例如膨脹劑或穩定劑)、電解質、另一 種治療物質、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、粘度調節劑、矯味劑、甜味 劑或其組合;6)該藥盒采用冷凍形式提供;8)該液體載體和/或腔室 經藥物學可接受的惰性氣體吹洗以除去溶于液體載體中的基本上全部的 氧氣;9)該腔室基本不含氧氣;10)該液體載體還包含能夠將pH維持 在大約2-7的緩沖劑;11)該腔室和溶液無菌。

本文所用的術語“單位劑量形式”是指包含一定量的活性成分和稀 釋劑或載體的單劑量或多劑量形式,所述量為單次治療給藥所通常需要 的一個或多個預定的單位。就多劑量形式而言,如裝有液體的瓶子,所 述預定的單位為所述多劑量形式的一部分如一半或四分之一。應理解對 于任何患者而言,特定劑量水平將取決于多種因素,包括所治療的適應 癥、所用的治療物質、治療物質的活性、適應癥的嚴重性、患者健康狀 況、年齡、性別、體重、飲食以及藥理反應、應用的特定劑量形式以及 其他諸如此類的因素。

短語“藥物學可接受的”用于本文中指那些在合理的醫學判斷范圍內 適用于同人類及動物的組織接觸而不會導致過多的毒性、刺激性、過敏 性反應、或其它問題或并發癥同時具有合理的利益/風險比的化合物、物 質、組合物和/或劑量形式。

本文使用的術語“患者”是指恒溫動物,例如哺乳動物如貓、狗、小 鼠、豚鼠、馬、牛、羊和人。

本發明的制劑將包含有效量的舍曲林。術語“有效量”應該理解為治 療有效的量。治療有效的量是指足以引發需要的或理想的治療反應的舍 曲林的量或數量,或者換句話說,是指當向對象給藥時足以引起明顯的 生物學反應的量。

以游離堿表示,舍曲林的通常每日劑量范圍為50-200mg,以50mg 增量遞增。在治療起始期,在某些適應癥中使用25mg/天的滴定劑量 (titration?dose)可能是合理的。由于本發明制劑與ZOLOFT口服濃縮 劑基本生物等價,因此它們可以按照ZOLOFT口服濃縮劑的說明書所 示來給藥。其相關章節并入此處作為參考的Physician’s?Desk?Reference, 第56版(pp.2751-2756;Eds.Lori?Murray,Gwynned?L.Kelly;Medical Economics?Company,Inc.,Montvale,NJ?07645-1742,2002)公開了 ZOLOFT的說明書以及特別是該口服濃縮液的劑量和給藥。

參考上面的描述和以下實施例,本領域普通技術人員將能夠無需過 度試驗即可實施如所要求保護的本發明。參考下面的詳述制備本發明制 劑的某些方法的實施例,將能夠更好地理解前面的描述。參考這些實施 例都是用于解釋目的。以下實施例不應當被理解為窮舉性的,其只是本 發明包含的許多具體實施方案中的一小部分。

實施例

實施例1

SAE-CD、HP-β-CD及γ-CD的舍曲林相溶解度曲線是根據本領域熟 知的方法(Higuchi等.Phase?Solubility?Techniques,Advances?in?Analytical Chemistry?and?Instrumentation(Ed.C.N.Reilly,John?Wiley&Sons?Inc., Vol.4(1965),pg.117-212),其相關內容并入此處作為參考)來測定。結 果如圖1中所述。

實施例2

制備天然pH的鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶液。該制劑包含 Captisol(SBE7-β-CD)??(15%wt./vol.)及鹽酸舍曲林的多晶形物II。 用量如下表所述。

成分????????????????????????????? 量

鹽酸舍曲林???????????????????????1.0g相當于0.894g舍曲林)

SBE7-β-CD??????????????????????7.5g(無水)

木糖醇???????????????????????????15g

糖精鈉???????????????????????????0.05g

水???????????????????????????????加至50mL

采用下述步驟制備該制劑。將7.5g?SBE7-β-CD加入到大約30mL水 中并于室溫下混合溶解。然后分別加入下列成分并于攪拌下溶于該溶液 中:1.0g鹽酸舍曲林和0.50g糖精鈉。繼續攪拌下加入15g木糖醇連 同另外的10mL水。然后將溶液加熱至約50℃以促進木糖醇的溶解。將 該溶液冷卻至室溫(22-25℃)然后用水調至最終體積為50mL。該溶液 pH為5.45。

實施例3

制備天然pH的鹽酸舍曲林增甜的未矯味的水溶液。該溶液包含 Captisol(17%wt./vol.)及鹽酸舍曲林(濃度為20mg/mL的多晶形物II)。 以所示的量應用如下成分。

成分??????????????????????? 量

鹽酸舍曲林?????????????????1.119g

SBE7-β-CD?????????????????8.5g(無水)

木糖醇?????????????????????15g

糖精鈉0.05g

水?????????????????????????加至50mL

如下制備該液體制劑。將8.5g?SBE7-β-CD加入到大約30mL水中并 于室溫下混合溶解。然后分別加入下列成分并于攪拌下溶于該溶液中: 1.119g鹽酸舍曲林和0.50g糖精鈉。繼續攪拌下加入15g木糖醇連同 另外的10mL水。然后將溶液加熱至約50℃以促進木糖醇的溶解。將該 溶液冷卻至室溫(22-25℃)然后用水調至最終體積為50mL。該溶液pH 為5.35。

實施例4

制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶液。該液體制劑包含苯甲酸 作為抗菌防腐劑。該制劑含有SBE7-β-CD(17%wt./vol.)、木糖醇及山 梨醇。以所示的量應用如下成分。

成分?????????????????? 量

鹽酸舍曲林????????????1.119g

SBE7-β-CD????????????8.5g

木糖醇????????????????15g

糖精鈉????????????????0.05g

檸檬酸????????????????0.150g

苯甲酸????????????????0.05g

甘油??????????????????5g

山梨醇????????????????5g

氫氧化鈉(1N)??????????pH4.0所需要的量

水????????????????????加至50mL

如下制備該制劑。將8.5g?SBE7-β-CD加入到大約20mL水中攪拌溶 解。然后分別加入下列成分并于攪拌下溶于該溶液中:0.05g苯甲酸、 1.119鹽酸舍曲林、0.05g糖精鈉及0.15g檸檬酸。將甘油(5g)、 木糖醇(15g)及山梨醇(5g)加入到該溶液中并繼續攪拌溶解。將溶 液加熱至約50℃以促進溶解。將該溶液冷卻至室溫(22-25℃)然后用 1N氫氧化鈉調節pH為4.0。用水調至最終體積為50mL、攪勻后通過5 微米孔徑的過濾器進行過濾。

實施例5

制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶液。該制劑含有SBECD (15%wt./vol.)。該方法與實施例4一致,只是用7.5g?SBECD而不是 8.5g。

實施例6

使用鹽酸舍曲林的多晶形物I制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水 溶液。以所示的量應用如下成分。

成分?????????????????????????? 量

鹽酸舍曲林????????????????????1.12g

SBE7-β-CD????????????????????8.5g?

木糖醇????????????????????????22.5g

糖精鈉????????????????????????0.05g

檸檬酸????????????????????????0.15g

苯甲酸????????????????????????0.05g

甘油??????????????????????????5g

氫氧化鈉(1N)??????????????????pH4.0所需要的量

水????????????????????????????加至50mL

利用以下步驟。將8.5g?SBE7-β-CD加入到大約18mL水中并借助于 上置式高速攪拌器來溶解。加入苯甲酸(0.05g)并溶解然后加入鹽酸舍 曲林(多晶形物I,1.12g)。繼續高速攪拌3.5小時直到舍曲林溶解。 分別加入下列成分并溶于該溶液中:0.05g糖精鈉及0.15g檸檬酸,繼 續攪拌下加入甘油(5g)及木糖醇(22.5g)。將該溶液加熱至約50℃ 以促進木糖醇的溶解。將該溶液冷卻至室溫(22-25℃)然后用1N氫氧 化鈉調節pH為4.0。用水調至最終體積為50mL并攪勻。

實施例7

使用鹽酸舍曲林多晶形物I制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶 液。以所示的量應用如下成分。

成分????????????????? 量

鹽酸舍曲林???????????2.238g

SBE7-β-CD???????????17.0g

木糖醇???????????????40g

糖精鈉???????????????0.10g

檸檬酸???????????????0.30g

甘油?????????????????10g

氫氧化鈉(1N)?????????pH4.0所需要的量

水???????????????????加至100mL

如下制備該制劑。將大約40mL水加熱至55℃。加入17g?SBE7-β-CD 并攪拌溶解。加入鹽酸舍曲林(多晶形物I,2.238g)并繼續攪拌溶解。 溶解時間約為45分鐘。分別加入下列成分并于攪拌下溶于該溶液中:0.10 g糖精鈉及0.30g檸檬酸,繼續攪拌下加入甘油(10g)及木糖醇(40 g)。將該溶液冷卻至室溫(22-25℃)然后用水調至最終體積為100mL 并攪勻。所得pH為4.08。將溶液通過5微米的尼龍過濾器進行過濾。

實施例8

五種舍曲林液體制劑的穩定性是通過暴露于熒光燈或紫外燈之后來 測定。該制劑包括市售的非水ZOLOFT口服濃縮劑和四種含有等摩爾量 的不同環糊精或環糊精衍生物及舍曲林的制劑。所有制劑均含有相當于 20mg/mL的舍曲林游離堿的22.5mg/mL鹽酸舍曲林和0.078M的環糊 精。該環糊精制劑是通過將適量的環糊精溶于~9mL?HPLC級水中、加 入舍曲林并混合直到所有舍曲林溶解來制備。用水將該溶液調至最終體 積為10mL然后通過0.22微米Millex-GV?Durapore濾膜。通過HPLC 分析每一種溶液的舍曲林含量及出現的降解物。將A-E的每一種溶液的 等分試樣(1.5mL)置于1打蘭具有襯有Teflon(Teflon-lined)的螺帽的 玻璃小瓶中并暴露于高強度的熒光燈(距離Sylvania?Cool?White?15瓦燈 ~25cm)下儲存15天。還將A-E的每一種溶液的等分試樣(1.5mL)置 于10mL的玻璃燒杯中,用薄塑包裝緊緊覆蓋并置于2-20瓦SilverLite?XL F20W?Blacklight?Blue(紫外)燈下居中~10cm處儲存15天。15天儲存 期結束時,通過HPLC檢測各樣品并由色譜圖上顯示的舍曲林峰面積的 百分比計算各主要降解物的量。

待測制劑:

制劑A:舍曲林加2-羥丙基-β-環糊精(DS=6.7)

制劑B:舍曲林加磺基丁基醚-β-環糊精(DS=5.5)

制劑C:舍曲林加磺基丁基醚-β-環糊精(DS=6.7)

制劑D:舍曲林加γ-CD

制劑?E:ZOLOFT口服濃縮劑

在下表中給出每一種制劑的結果并測定了色譜圖上發現的每一種主 要降解物的數量并且還計算了降解物的總量。在儲存時生成的每一種降 解產物的量表示為其峰面積與舍曲林峰面積的比例。舍曲林的峰面積在 研究期間沒有明顯改變。在使用Phenomenex?Luna?5μm,250×4.6mm?CN 柱及含有50%0.05M磷酸二氫鈉pH?6和50%乙腈為流動相,流速為1.0 mL/min的HPLC系統上通過色譜保留時間tr來確定降解產物。在220nm 通過紫外吸收進行檢測。在該分析系統上,舍曲林的保留時間~21分鐘。

??制劑 ????峰面積占舍曲林峰面積的百分比 ????熒光 ????紫外光 降解物峰tr=2.8min ????A ????0.416 ????0.395 ????B ????0.0107 ????0.012 ????C ????0.0069 ????0.0088 ????D ????0.548 ????0.644 ????E ????0.048 ????0.0891 降解物峰tr=6.1min ????A ????0.161 ????0.152 ????B ????0.112 ????0.066 ????C ????0.0066 ????0.054 ????D ????0.535 ????0.215 ????E ????0.234 ????0.262 降解物峰tr=11.0min ????A ????0.0080 ????0.0029 ????B ????0.0013 ????0.0009 ????C ????0.0006 ????0.0006 ????D ????0.099 ????0.153 ????E ????0.230 ????0.318 降解物峰tr=13.9min ????A ????0.107 ????0.135 ????B ????0.0228 ????0.025 ????C ????0.0060 ????0.011 ????D ????11.5 ????0.843 ????E ????3.08 ????0.026 降解物峰tr=17.1min ????A ????0.132 ????0.176 ????B ????0.104 ????0.120 ????C ????0.099 ????0 ????D ????0.182 ????0.375 ????E ????0.310 ????1.62 降解物總計 ????A ????0.9527 ????0.9034 ????B ????0.2727 ????0.2237 ????C ????0.3214 ????0.0728 ????D ????13.1124 ????2.5536 ????E ????5.0022 ????4.1485

實施例9

在12名男女成年對象中進行臨床試驗,比較根據實施例7制備的本 發明的制劑或ZOLOFT口服濃縮劑給藥后舍曲林的藥代動力學。該試驗 設計為每個對象以交叉的方式接受每種制劑,服藥期間有14天的清除 期。本發明的制劑是以5mL等分試樣的液體(100mg舍曲林)直接向對 象給藥。然后對象消耗120mL檸檬/酸橙蘇打水及120mL水。將5mL ZOLOFT口服濃縮劑(100mg舍曲林)用120mL檸檬/酸橙蘇打水稀釋 然后向對象給藥。然后每個對象接受120mL水。

每種制劑給藥后72小時內收集每個對象的血樣并分析舍曲林的含 量。然后從舍曲林的血液水平-時間曲線來計算藥代動力學參數。在下 表中顯示的結果表明兩種制劑給出相當的藥代動力學參數。

藥物動力學參數 ????參數定義 環糊精/舍曲林算術 平均值(SD) ZOLOFT口服濃縮 劑算術平均值(SD) Cmax(ng/mL) 最大血漿濃度 ??34.9(15.4) ??38.0(16.2) Tmax(hr) 最大濃度的時間 ??5.09(1.87) ??4.73(1.62) AUC(0-72) (ng*hr/mL) 從0至72小時的血漿濃度/時 間曲線下面積 ??843.6(337.3) ??917.0(548.9) AUC(0-inf) (ng*hr/mL) 從0至無窮大的血漿濃度/時 間曲線下面積 ??1030(491.6) ??1112(734.2) T1/2(hr) 藥物消除半衰期 ??30.1(10.1) ??28.9(5.2) Kel(l/hr) 末期消除速率常數 ??0.0247(0.00572) ??0.0247(0.00462)

實施例10

方法1.實施例9的試驗中的志愿者在攝取后立即利用以下指南以1 -5分的尺度對各制劑的味道打分:1=很差、2=差、3=不好也不差、4= 好、5=很好。本發明的環糊精制劑(平均得分3.91+/-0.83s.d.)具有比 ZOLOFT口服濃縮劑(平均2.64+/-1.03s.d.)更好的味道。差異在p<0.05 時顯著。

方法2.制備兩種含有20mg/mL舍曲林的含水制劑:一種用磺基丁 基醚-β-CD(SBECD,取代度(DS)=6.7),另一種用2-羥丙基-β-CD(HPCD, DS=6.7)。每一種溶液均通過將環糊精溶于水中,然后攪拌下加入舍曲 林(22.4mg/mL的HCl鹽)直到溶解。將SBECD制劑標記為A、HPCD 制劑標記為B。八名對制劑毫不知情的志愿者以隨機的順序以兩種制劑 間間隔為1小時來品嘗每一種制劑。志愿者將0.5mL各制劑放于他們口 中,品嘗(swish)15秒然后吐出制劑。然后他們在1至5分的尺度上(1- 很差、2-差、3-不好也不差、4-好、5-很好)對制劑的味道打分。制劑A 的平均得分為2.6±0.5、制劑B的平均得分為1.8±0.6,說明SBECD制 劑的味道優于HPCD制劑。

方法3.制備含有22.4mg/mL鹽酸舍曲林(相當于20mg/mL舍曲林) 及0.069M各種環糊精的水溶液。使用下列環糊精:

I-γ-環糊精

II-2-羥丙基-β-CD

III-磺基丁基醚-β-環糊精,鈣鹽(Ca-SAE-CD)

IV-磺基丁基醚-β-環糊精,銨鹽(NH4-SAE-CD)

V-磺基丁基醚-β-環糊精,鈉鹽(Na-SAE-CD)

由三名志愿者按隨機的順序在對環糊精的選擇毫不知情的情況下品 嘗1/2mL每種溶液。志愿者記錄他們的結果。

實施例11

使用鹽酸舍曲林多晶形物I制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶 液。以所示的量應用如下成分。

成分?????????????????? 量

鹽酸舍曲林????????????2.238g

SBE4-β-CD???????????14.0g

木糖醇????????????????40g

糖精鈉????????????????0.10g

檸檬酸????????????????0.30g

甘油??????????????????10g

西瓜香精??????????????1.5g

氫氧化鈉(1N)??????????pH?4.0所需要的量

水???????????????????加至100mL

通過將大約40mL的水加熱至55℃來制備該制劑。加入14g SBE4-β-CD并攪拌溶解。加入鹽酸舍曲林(多晶形物I,2.238g)并繼 續攪拌溶解。分別加入下列成分并于攪拌下溶于該溶液中:0.10g糖精 鈉及0.30g檸檬酸,繼續攪拌下加入甘油(10g)及木糖醇(40g)。 將該溶液冷卻至室溫(22-25℃)。加入西瓜香精(1.5g)然后用水調至 最終體積為100mL并攪勻。

實施例12

制備含有苯甲酸作為抗菌防腐劑的鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水 溶液。以所示的量應用如下成分。

成分??????????????? 量

鹽酸舍曲林?????????5.595g

SBE7-β-CD????????42.5g

木糖醇?????????????100g

糖精鈉?????????????0.25g

檸檬酸?????????????0.75g

苯甲酸?????????????0.25g

甘油???????????????25g

氫氧化鈉(1N)???????pH4.0所需要的量

水?????????????????加至250mL

如下制備該制劑。將約100mL水在緩和攪拌下加熱至55-60℃然后 加入42.5g?SBE7-β-CD并攪拌溶解。分別加入下列成分并溶于該溶液中: 0.25g苯甲酸、5.595g鹽酸舍曲林、0.25g糖精鈉及0.75g檸檬酸。將 甘油(25g)及木糖醇(100g)加入到該溶液中并繼續攪拌溶解。將該 溶液冷卻至室溫(22-25℃),然后用1N氫氧化鈉調節pH為4.0。將該 溶液用水調至最終體積為250mL、攪勻后通過5微米孔徑的過濾器進行 過濾。

實施例13

制備含有山梨酸作為抗菌防腐劑的鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水 溶液。以所示的量應用如下成分。

成分???????????????? 量

鹽酸舍曲林??????????5.595g

SBE7-β-CD?????????42.5g

木糖醇??????????????100g

糖精鈉??????????????0.25g

檸檬酸??????????????0.75g

山梨酸??????????????0.50g

甘油????????????????25g

氫氧化鈉(1N)????????pH4.0所需要的量

水?????????????????加至250mL

如下制備該制劑。按照實施例12制備溶液,只是將0.5g山梨酸作 為防腐劑來代替0.25g苯甲酸。

實施例14

根據在美國藥典27,2004(USP),<51>Antimicrobial?Effectiveness Testing及歐洲藥典2003第四版(EP)來測定實施例12和13的制劑的 延緩細菌生長的能力。利用液液基質對抗五種測試微生物,然后使用膜 過濾進行計數,一式兩份地對制劑進行評價。將USP推薦用于防腐效果 測試的五種標準微生物以每毫升約1×105至1×106集落形成單位(CFU) 接種于每種制劑中。這五種微生物鑒定為金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus?aureus,ATCC?6538)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa,ATCC?9027)、大腸桿菌(Escherichia?coli,ATCC?8739)、 黑曲霉(Aspergillus?niger,ATCC?16404)及白色念珠菌(Candida?albicans, ATCC?10231)。

兩種制劑的抗微生物活性在下表中以從零時刻計數的微生物數的對 數來闡述。

????活菌存活減少(log10?CFU/mL) ????黑曲霉 ??白色念珠菌 大腸桿菌 ??綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 ????實施例11的制劑 ????14天 ????28天 ????USP通過/失敗 ????EP通過/失敗 ????實施例12的制劑 ????14天 ????28天 ????USP通過/失敗 ????EP通過/失敗 ????USP標準 ????14天 ????28天 ????EP標準 ????14天 ????28天 ????1.93 ????>4.37 ????通過 ????通過 ????>4.37 ????>4.37 ????通過 ????通過 ????沒有增加 ????沒有增加 ????1 ????沒有增加 ????1.06 ????>4.79 ????通過 ????通過 ????>4.79 ????>4.79 ????通過 ????通過 ????沒有增加 ????沒有增加 ????1 ????沒有增加 ?>4.76 ?>4.76 ?通過 ?通過 ?>4.76 ?>4.76 ?通過 ?通過 ?1 ?沒有增加 ?3 ?沒有增加 ??>4.80 ??>4.80 ??通過 ??通過 ??>4.80 ??>4.80 ??通過 ??通過 ??1 ??沒有增加 ???3 ??沒有增加 ????>4.85 ????>4.85 ????通過 ????通過 ????>4.85 ????>4.85 ????通過 ????通過 ????1 ????沒有增加 ????3 ????沒有增加

實施例15

按以下方法比較本發明制劑與市售ZOLOFT制劑的可稀釋度。根據 實施例7制備本發明的制劑。將相當于100mg舍曲林的5毫升該制劑或 ZOLOFT口服濃縮劑加入到120mL的幾種稀釋液之一中。在制備后5分 鐘及30分鐘目測所得溶液的物理外觀變化,如顏色的變化或沉淀或其他 不混溶相的生成。

實施例16

使用鹽酸舍曲林多晶形物I及取代度(DS)~5的磺基丁基醚-γ-環糊 精制備鹽酸舍曲林的增甜的未矯味的水溶液。以所示的量應用如下成分。

成分???????????????? 量

鹽酸舍曲林??????????1.12g

SBE5-γ-CD?????????8.12g

木糖醇??????????????22.5g

糖精鈉??????????????0.05g

檸檬酸??????????????0.15g

苯甲酸??????????????0.05g

甘油????????????????5g

木莓香料????????????0.75g

氫氧化鈉(1N)????????pH4.0所需要的量

水?????????????????加至50mL

使用下列方法。將8.12g磺基丁基醚-γ-環糊精(DS=5)加入到大 約18mL水中并通過上置式高速攪拌器來溶解。加入苯甲酸(0.05g)并 溶解然后加入鹽酸舍曲林(多晶形物I,1.12g)。繼續高速攪拌3.5小 時直到舍曲林溶解。分別加入下列成分并溶于該溶液中:0.05g糖精鈉 及0.15g檸檬酸,繼續攪拌下加入甘油(5g)及木糖醇(22.5g)。將 溶液加熱至約50℃以促進木糖醇溶解。將該溶液冷卻至室溫(22-25℃), 加入0.75g木莓香料。用1N氫氧化鈉調節pH為4.0并用水調至最終體 積為25mL并攪勻。

實施例16

制備pH值為1(HCl)、3和5(檸檬酸/檸檬酸鈉)及7(磷酸二 氫鉀)的0.01M含水緩沖液并用于制備含有0、10%或20%的磺基丁基 醚-β-環糊精(DS=6.7)的溶液。向每一種溶液中加入過量鹽酸舍曲林并 攪拌三天。將溶液離心并分析上清液中舍曲林含量及最終的pH[對照結 果?]

實施例17

制備含有苯甲酸作為抗菌防腐劑及檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液的鹽酸 舍曲林(相當于10mg/mL舍曲林)的增甜的未矯味的水溶液。以所示 的量應用如下成分。

成分???????????????????????量

SBE7-β-CD??????????11g

(經水含量校正的)

鹽酸舍曲林???????????1.12g*

苯甲酸??????????????0.15g

檸檬酸,一水合物??????0.274g

檸檬酸鈉,二水合物????0.317g

甘油????????????????10g

木糖醇??????????????20g

草莓香料????????????0.17g

氫氧化鈉(1N)????????pH4.0所需要的量

水?????????????????加至100mL

*相當于10mg/mL舍曲林

如下制備該制劑。將約50mL水在緩和攪拌下加熱至55-60℃然后加 入11g?SBE7-β-CD并繼續攪拌溶解。分別加入下列成分并溶于該溶液 中:1.12g鹽酸舍曲林、0.15g苯甲酸、0.274g檸檬酸一水合物、以及 0.317g檸檬酸鈉二水合物。將甘油(10g)及木糖醇(20g)加入到該 溶液中并繼續攪拌溶解。將該溶液冷卻至室溫(22-25℃),然后用1N 氫氧化鈉調節pH為4.0。將草莓香料(0.171g)加入到溶液中并攪拌至 溶解。將該溶液用水調至最終體積為100mL、攪勻后通過5微米孔徑的 過濾器進行過濾。

以上是本發明的特定具體實施方案的詳細描述。應意識到,盡管出 于解釋目的于本文中記載了本發明特定的具體實施方案,但可以對其進 行許多改進而不違背本發明的主旨和范圍。因此,本發明僅受限于所附 權利要求書。按照發明公開,此處公開和要求保護的所有具體實施方案 均無需過度試驗即可以制備并實施。

關于本文
本文標題:包含舍曲林和磺基烷基醚環糊精的掩味的制劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-7018343.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大