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植物 生長 調節作用
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摘要
申請專利號:

CN200580015001.2

申請日:

20050430

公開號:

CN1949967B

公開日:

20120201

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A01N43/36,A01N43/38,A01N43/76,A01N43/78,A01N43/824,A01N43/828 主分類號: A01N43/36,A01N43/38,A01N43/76,A01N43/78,A01N43/824,A01N43/828
申請人: 拜爾作物科學有限公司
發明人: H·M·M·巴斯蒂安斯,G·唐,N·克尼特爾,A·馬爾泰萊蒂,R·里斯,M·施瓦爾,R·懷特福德
地址: 德國法蘭克福
優先權: 04011255.9
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 吳亦華
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200580015001.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及以有效的植物生長調節,優選非毒性的量,優選通過將該化合物施用至植物、生長出植物的種子或生長植物的場所將該化合物用于植物生長調節的用途,其中化合物為式(I)的3,4-二取代的馬來酰亞胺衍生物或其農業上可接受的鹽:其中X為未經取代或經取代的芳基或雜芳基;Y為NH或共價鍵;并且Z為未經取代或經取代的芳基或雜芳基,以及涉及用該化合物處理植物以誘導生長調節響應的方法。

權利要求書

1.將式(I)化合物或其農業上可接受的鹽用于植物生長調節的用途其中:Y為NH或共價鍵;并且X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、硝基、羧基、(C-C)烷基、(C-C)烷氧基、(C-C)鹵烷基和(C-C)鹵烷氧基;或者X和Z各自獨立地為單-、二-或三環雜芳族環系,其中至少一個環含有一或多個選自N、O和S的雜原子,并且含有總計5至13個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的,任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的,并且所述環是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、硝基、(C-C)烷基、氨基(C-C)烷基和二[(C-C)烷基]氨基(C-C)烷基,所述植物是單子葉作物。2.根據權利要求1所述的化合物用途,其中所述單子葉作物為小麥、大麥、黑麥、黑小麥、水稻和玉米。3.根據權利要求1所述的化合物用途,其中所述單子葉作物為小麥和玉米。4.根據權利要求1-3任一項所述的化合物用途,其中X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、硝基、羧基、(C-C)烷基、(C-C)烷氧基、(C-C)鹵烷基和(C-C)鹵烷氧基;或X和Z各自獨立地為吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、苯并[1,4]-二烷基或6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基,所述基團是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、氨基(C-C)烷基和二[(C-C)烷基]氨基-(C-C)烷基。5.根據權利要求1-3任一項所述的化合物用途,其中X為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的吲哚基:鹵素、NO、氨基(C-C)烷基和二[(C-C)烷基]氨基-(C-C)烷基;或者未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C-C)烷基、羥基、(C-C)烷氧基、鹵素、NO和羧基;Y為NH或共價鍵;Z為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C-C)烷基、羥基、(C-C)烷氧基、鹵素、NO和羧基。6.根據權利要求1-3任一項所述的化合物用途,其中X為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的吲哚基:(C-C)烷基、(C-C)烷氧基、鹵素和NO;Y為共價鍵;并且Z為未經取代的或經(C-C)烷基取代的吲哚基,所述烷基是未經取代的或經一個或多個氨基取代的。7.根據權利要求1-3任一項所述的化合物用途,其中X為未經取代的或經(C-C)烷基取代的吲哚基;或為未經取代的或經NO取代的2,3-二氫吲哚基;Y為共價鍵;并且Z為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的吲哚基:氨基(C-C)烷基、二[(C-C)烷基]氨基-(C-C)烷基;或為經氨基(C-C)烷基取代的6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基;或為未經取代的或經鹵素或(C-C)烷氧基取代的苯基;或為經鹵素取代的噻吩基。8.根據權利要求1-3任一項所述的化合物用途,其中X為未經取代的或經鹵素或(C-C)鹵烷基取代的苯基;或為經鹵素取代的噻吩基;Y為NH;并且Z為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、(C-C)烷基、(C-C)鹵烷氧基、OH、COH和NO?;或為苯并[1,4]-二烷基或為經鹵素取代的2,3-二氫吲哚基。9.一種用于植物生長調節的組合物,該組合物含有一種或多種如權利要求1至8任一項中所定義的式(I)化合物或其農業上可接受的鹽,對植物保護制劑有利的載體和/或表面活性劑,所述植物是單子葉作物。10.根據權利要求9的組合物,其中包含選自下組的其它活性化合物:殺螨劑、殺真菌劑、除草劑、殺蟲劑、殺線蟲劑或不同于權利要求1所定義的式(I)化合物的植物生長調節物質。11.根據權利要求9或10的組合物的用途,其中單子葉植物選自下組:小麥、大麥、黑麥、黑小麥、水稻或玉米。12.一種調節作物生長的方法,該方法包括將有效量的權利要求1至8中所定義的式(I)化合物施用至需要該作用的場所,所述方法包含將非植物毒性的、植物生長調節有效量的一種或多種式(I)化合物施用至植物、長出植物的種子,或其生長區域,所述植物是單子葉作物。

說明書

本發明涉及農業化學品技術領域以及用于農業中的植物生長調節方法。特別地,本發明涉及一類新的用于處理植物以誘導生長調節響應的植物生長調節劑,所述響應引起經處理的植物、植物的某些部分或更常見的作物產量的優良生長。

術語“植物生長調節方法”或術語“生長調節處理”或所使用的文字“植物生長調節作用”或所使用的其它使用文字“調節”的術語涉及改善植物某些性能的多種植物響應。“植物生長調節劑”是在一種或多種植物生長調節處理中具有活性的化合物。

植物生長調節作用不同于有時也定義為植物生長調節作用的殺蟲作用或生長降低作用,然而本發明的該作用是破壞或阻礙植物生長。對此,本發明實際所使用的化合物是以相對于待處理的植物是無植物毒性但刺激植物或其某些部分生長的量來使用。因此,這類化合物也可以稱為“植物刺激劑”,其作用可以稱為“植物生長刺激作用”。

相對于未處理植物而言,植物生長調節作用是一種改善植物及其收成從而獲得改善的植物生長和更好的農業實踐條件的所需方法。這類分子可以抑制或促進細胞活性。這表明所確定的用于植物中的植物生長調節劑多數情況下通常在植物中具有多重作用的方式,大多通常調節植物細胞的分裂、延長和分化。相比已知來源于動物的激素來說,在植物中的觸發作用(trigger?event)似乎不同。

在分子基礎上,植物生長調節劑可以通過影響膜性能、控制基因表達或影響酶活性或有至少兩種上述相互作用類型相結合的活性來起作用的。

植物生長調節劑是天然源的化學品,也稱作植物激素(例如非肽激素如生長素、赤霉素、細胞激肽類、乙烯、油菜素內酯或脫落酸,以及水楊酸)、脂寡糖(例如結瘤因子(Nod?factors))、肽(例如系統素)、脂肪酸衍生物(例如茉莉酮酸酯),和寡聚糖素(例如參見:Biochemistry&Molecular?Biology?of?the?Plant(2000);eds.Buchanan、Gruissem、Jones、pp.558-562;和850-929),或它們可以是合成制得的化合物(例如天然產生植物生長激素的衍生物、乙烯利)。

在許多細胞和組織中可以發現以非常小的濃度起作用的植物生長調節劑,但它們似乎集中在分生組織和芽中。

由于存在多種已知會影響生長激素作用的因素,如(a)植物生長調節劑自身的濃度,(b)施用至植物的量,(c)與開花期有關的施用時間,(d)處理前和處理后的溫度和濕度,(e)植物水分含量,以及多種其它因素,除了選擇正確的化合物外,還相關的是尋找最佳的環境條件。

現有植物生長調節劑的作用方式通常是未知的。對不同靶標進行討論,其中大多受到影響的分子參與細胞分裂調節作用,例如分別在G1或G2期抑制細胞周期,其它用于傳導干旱壓迫響應(Biochemistry&Molecular?Biology?of?the?Plant(植物生物化學和分子生物學)(2000);eds.Buchanan,Gruissem,Jones,pp.558-560)。在任何情形下,激素控制可以看作是上調和下調的非常復雜的級聯,例如該控制可以引起刺激植物的一個器官或胞型的生長,而且可以引起抑制相同植物的其它器官或胞型。

在多數情形中,激酶直接或間接地參與植物激素控制,并且在激酶中,蛋白質激酶是關鍵的并且高度特異性控制涉及細胞周期控制的分子。將這類激酶作為多種植物激素的靶標來討論,例如對于植物生長素和脫落酸的情形(Biochemistry&Molecular?Biology?of?thePlant(植物生物化學和分子生物學)(2000);eds.Buchanan,Gruissem,Jones,pp.542-565和pp.980-985;Morgan(1997),Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,13,261-291;Amonetal.(1993),Cell,74,pp.993-1007;Dynlachtetal.(1997),Nature,389,pp.149-152;Hunt?and?Na?smyth(1997),Curr.Opin.Cell.Biol.,9,pp.765-767;Thomas?and?Hall(1997),Curr.Opin.Cell.Biol.,9,pp.782-787)。

WO?00/38675、WO?00/21927、WO?02/10158和WO?03/027275教導了某些馬來酰亞胺衍生物用作糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制劑,并且在藥物用途,尤其是治療糖尿病型II或急性中風以及其它的神經創傷性損傷、阿爾茨海默病、青光眼視神經病中有效,但始終未教導或給出任何暗示這類化合物可以刺激植物生長。

本發明涉及以有效的植物生長調節,優選非毒性的量,優選通過將該化合物施用至植物、生長出植物的種子或生長植物的場所將該化合物用于植物生長調節的用途,其中化合物為式(I)的3,4-二取代的馬來酰亞胺衍生物或其農業上可接受的鹽:

其中:

X為未經取代或經取代的芳基或雜芳基;

Y為NH或共價鍵;并且

Z為未經取代或經取代的芳基或雜芳基。

這些化合物具有有價值的植物生長調節性質。

本發明還包括式(I)化合物的任何立體異構體、對映異構體、幾何異構體或互變異構體,及其混合物。

術語“農業上可接受的鹽”指其陰離子或陽離子是已知的、并且是在本領域可接受的形成農業用途的鹽。

適宜的具有堿的鹽類,例如由含有羧酸基團的式(I)化合物形成的鹽,包括堿金屬(如鈉和鉀)、堿土金屬(如鈣和鎂),以及銨鹽。該銨鹽包括銨鹽(NH4+)和有機胺的銨鹽(例如二乙醇胺、三乙醇胺、辛胺、嗎啉和二辛基甲胺鹽),以及季銨鹽(NR4+)例如四甲基銨鹽。

適宜的酸加成鹽,如由含氨基的式(I)化合物形成的鹽,包括與無機酸形成的鹽,例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽以及與有機酸如乙酸形成的鹽。

在本發明的說明書中,包括所附的權利要求書中,上述的取代基具有如下含義:

術語“芳基”指碳環芳族環系例如苯基、二苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、丙環二戊烯基(pentalenyl)、甘菊環基、亞聯苯基等。

“雜芳基”為單-、二-或多環雜芳族環系,其中至少1個環含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(優選1、2或3個雜原子),并且其含有總計5至14(優選5至7)個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的(任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的)。該雜芳基為例如吡啶基、嘧啶基、達嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異噻唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫吲哚基、苯并[1,4]-二烷基或6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基。“雜芳基”可以是未經取代或經取代的,優選經選自下組的一個或多個基團(優選1、2或3個基團)取代的:鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、單-和二烷基氨基羰基,經取代的氨基例如酰基氨基、單-和二烷基氨基,以及烷基亞磺酰基、鹵烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵烷基磺酰基、烷基、鹵烷基和氧代基。該氧基還可以存在于雜環原子中,其中可以有不同的氧化數,例如在N和S的情形下。

在式(I)和所有的如下結構式中,基團烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基氨基和烷硫基以及相應的不飽和和/或經取代的基團在碳架中是直鏈或支鏈的。除非另有定義,對于這些基團而言,更低的碳架例如具有1至6個碳原子,或在不飽和基團中具有2至6個碳原子是優選的。

鹵素指氟、氯、溴或碘。

在基團名稱前的術語“鹵代”指該基團部分或完全被鹵代,即,以任何結合被F、Cl、Br或I取代。

表達式“(C1-C6)烷基”指具有1、2、3、4、5或6個碳原子(括號中所示的C原子范圍)的直鏈或支鏈非環狀飽和烴基,如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或叔丁基。這同樣適用于復合基團例如“烷氧基烷基”中的烷基。

烷基以及在復合基團中,除非另有說明,優選具有1至4個碳原子。

“(C1-C6)鹵烷基”指在所述表達式“(C1-C6)烷基”中,一個或多個氫原子由相同數量的相同或不同鹵素原子所取代的烷基,例如單鹵烷基、全鹵烷基、CF3、CHF2、CH2F、CHFCH3、CF3CH2、CF3CF2、CHF2CF2、CH2FCHCl、CH2Cl、CCl3、CHCl2或CH2CH2Cl。

“(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基”指經(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷基。

“(C1-C6)烷氧基”指碳鏈具有所述表達式“(C1-C6)烷基”含義的烷氧基。“鹵烷氧基”為例如OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3或OCH2CH2Cl。

“(C1-C4)烷氧基羰基”指羧酸基團的(C1-C4)烷基酯。

“(C1-C4)烷基羰基”指與羰基相連的(C1-C4)烷基,例如乙酰基。

“N-(C1-C6)烷酰基-N-(C1-C6)烷基氨基”指在N原子上經(C1-C6)烷基羰基取代的(C1-C6)烷基氨基,例如N-乙酰基-N-甲基氨基。

“N-(C1-C6)酰基氨基”指與(C1-C6)烷基羰基相連的氨基,例如乙酰氨基。

“氨基-(C1-C6)烷基”指經氨基取代的(C1-C6)烷基,例如氨基丙基。

“N-(C1-C6)烷基-吡咯烷基-(C1-C6)烷基”指與N-(C1-C6)烷基-吡咯烷基相連的(C1-C6)烷基,例如2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基。

“S-異硫脲基(C1-C6)烷基”指與異硫脲基基團的S原子相連的(C1-C6)烷基,例如3-(S-異硫脲基)丙基。

“(C2-C6)-烯基”指具有相應于該所示范圍的碳原子數的直鏈或支鏈無環碳鏈,并且其包含至少一個可位于各不飽和基團任何位置的雙鍵。“(C2-C6)-烯基”相應地指例如乙烯基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-甲基戊烯基或己烯基。

“(C2-C6)-炔基”指具有相應于該所示范圍的碳原子數的直鏈或支鏈無環碳鏈,并且其包含至少一個可位于各不飽和基團任何位置的三鍵。“(C2-C6)-炔基”相應地指例如炔丙基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。

“(C3-C6)-環烷基”指單環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

“(C6-C6)環烷基氨基-(C1-C4)烷基”指經(C3-C6)環烷基氨基取代的(C1-C4)烷基,例如環丙基氨基乙基。

“雜環基”指可以為飽和、不飽和或雜芳族的基團;其優選在雜環上包含一個或多個,優選1、2或3個選自N、O和S的雜原子;該基團優選地為具有3至7個環原子的脂肪族雜環基,或具有5或6個環原子的雜芳族基團。該雜環基可以為例如雜芳族基團或環(雜芳基),例如其中至少一個環包含一個或多個雜原子的單-、二-或多環芳族系例如吡啶基、嘧啶基、達嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基,或者是部分或完全氫化的基團如環氧乙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基(=四氫呋喃基)、烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧雜環戊基、唑啉基、異唑啉基、唑烷基、異唑烷基和嗎啉基。對于經取代的雜環基而言,適宜的取代基為如下所示的取代基,并且也可以為氧。該氧基還可以存在于雜環原子中,其中可以有不同的氧化數,例如在N和S的情形下。

經取代的基團如經取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、芐基、雜環基和雜芳基為例如源自未經取代骨架的經取代基團,取代基為例如一個或多個優選1、2或3個選自下組的基團:鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、單-和二烷基氨基羰基、經取代的氨基例如酰基氨基、單-和二烷基氨基,以及烷基亞磺酰基、鹵烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵烷基磺酰基,并且在環狀基團的情形下,也可以為烷基和鹵烷基。

在本文中,所定義的“一個或多個選自下組的基團”應理解為指選自指定基團組的一個或多個相同或不同基團,除非另有特別地限定。

術語“經取代的基團”例如經取代的烷基以及類似物包括,除所示的飽和含烴基團外的相應不飽和脂肪族和芳族基團,例如未經取代的或經取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等作為取代基。在環中具有脂肪族基團的經取代的環狀基團的情形中,這也包括其取代基通過雙鍵連于環上的環系,例如經亞烷基如亞甲基或亞乙基取代的。

在具有碳原子的情形下,具有1至4個碳原子,尤其是1或2個碳原子是優選的。優選的取代基通常選自下組:鹵素如氟和氯,(C1-C4)烷基,優選甲基或乙基,(C1-C4)鹵烷基,優選三氟甲基,(C1-C4)烷氧基優選甲氧基或乙氧基,(C1-C4)鹵烷氧基,硝基和氰基。在本文中尤其優選的是取代基甲基,甲氧基和氯。

優選X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、氨基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基、N-(C1-C6)烷酰基氨基和N-(C1-C6)烷酰基-N-(C1-C6)烷基氨基,其中最后13個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C9)環烷基、(C3-C9)環烷基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、甲酰基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基;

或X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C3-C9)環烷基、(C3-C9)環烷基氧基、(C3-C9)環烷基氨基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C9)環烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基和二[(C1-C4)烷基]氨基羰基,其中在上述基團中的雜環基在每種情況下各自獨立地為具有3至7個環原子和1至3個選自N、O和S的雜原子的雜環基團,并且在上述基團中的雜芳基在每種情況下各自獨立地為含有1至3個選自N、O和S雜原子的5或6元雜芳族環;

或X和Z各自獨立地為單-、二-或三環雜芳族環系,其中至少1個環含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(優選1、2或3個雜原子),并且含有總計5至13(優選5至7)個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的(任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的),并且所述環是未經取代的或優選經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、甲酰基、(C1-C6)氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)鹵烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)鹵烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(S-異硫脲基)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基吡咯烷基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基和氧代基。

更優選X和Z各自獨立地為未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、氨基羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、N-(C1-C4)烷酰基氨基和N-(C1-C4)烷酰基-N-(C1-C4)烷基氨基,其中最后13個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、甲酰基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基;

或X和Z各自獨立地為經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C3-C9)環烷基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基和二[(C1-C4)烷基]氨基羰基,其中在上述基團中的雜環基在每種情況下各自獨立地為具有3至7個環原子和1至3個選自N、O和S的雜原子的雜環基團,并且在上述基團中的雜芳基在每種情況下各自獨立地為含有1至3個選自N、O和S雜原子的5或6元雜芳族環;

或X和Z各自獨立地為單-、二-或三環雜芳族環系,其中至少1個環含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(優選1、2或3個雜原子),并且含有總計5至13(優選5至7)個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的(任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的),并且所述環是未經取代的或經取代的,優選經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、甲酰基、(C1-C4)氨基甲酰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)鹵烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)鹵烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C1-C4)烷基、(S-異硫脲基)-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基吡咯烷基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基和氧代基。

還優選X和Z各自獨立地為未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷基、氰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、鹵(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵(C1-C4)烷硫基、(C2-C6)烯基、鹵(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基氨基-(C1-C4)烷基、(C3-C9)環烷基和雜芳基-(C1-C4)烷基,其中最后所述的3個環狀基團是未經取代的或經一個或多個、優選高至3個選自下組基團取代的:(C1-C4)烷基、鹵素和氰基;或

X和Z各自獨立地為經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C3-C9)環烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基羰基-(C1-C4)烷基、苯氧基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基氧基和雜芳硫基,或最后1?0個所述基團之一是在環狀部分經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基,其中在上述基團中的雜芳基在每種情況下各自獨立地為含有1至3個選自N、O和S雜原子的5或6元雜芳族環;

或X和Z各自獨立地為單-、二-或三環雜芳族環系,其中至少1個環含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(優選1、2或3個雜原子),并且含有總計5至13(優選5至7)個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的(任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的),并且所述環是未經取代的或經取代的,優選經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、甲酰基、(C1-C4)氨基甲酰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)鹵烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)鹵烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、(S-異硫脲基)-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基吡咯烷基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基和氧代基。

更優選X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、OH、NO2、CN、CO2H、氰硫基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷基氧基羰基,其中最后4個所述基團是未經取代的或經鹵素或(C1-C4)烷氧基取代的;

或X和Z各自獨立地為吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、苯并[1,4]-二烷基或6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基,該基團是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、NO2、氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-吡咯烷基-(C1-C6)烷基和S-異硫脲基(C1-C6)烷基。

優選用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、氨基羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、N-(C1-C4)烷酰基氨基和N-(C1-C4)烷酰基-N-(C1-C4)烷基氨基,其中最后13個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、甲酰基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基;

或X和Z各自獨立地為經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:(C3-C9)環烷基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、雜環基、雜芳基氧基、雜芳硫基和雜芳基氨基,其中最后8個所述基團中每一個是未經取代或經取代的,優選是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、氰硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基和二[(C1-C4)烷基]氨基羰基,其中在上述基團中的雜環基在每種情況下各自獨立地為具有3至7個環原子和1至3個選自N、O和S的雜原子的雜環基團,并且在上述基團中的雜芳基在每種情況下各自獨立地為含有1至3個選自N、O和S雜原子的5或6元雜芳族環;

或X和Z各自獨立地為單-、二-或三環雜芳族環系,其中至少1個環含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(優選1、2或3個雜原子),并且含有總計5至13(優選5至7)個環原子,其中至少一個環是完全不飽和的(任何其它的環是不飽和的,或部分或完全氫化的),并且所述環是未經取代的或經取代的,優選經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、甲酰基、(C1-C4)氨基甲酰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二[(C1-C4)烷基]氨基羰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)鹵烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)鹵烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基、(S-異硫脲基)-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基吡咯烷基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基和氧代基;并且

Y為NH或共價鍵。

進一步優選的用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X和Z各自獨立地為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、OH、NO2、CN、CO2H、氰硫基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷基氧基羰基,其中最后4個所述基團是未經取代的或經鹵素或(C1-C4)烷氧基取代的;

或X和Z各自獨立地為吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、苯并[1,4]-二烷基或6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基,所述基團是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、NO2、氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-吡咯烷基-(C1-C6)烷基和S-異硫脲基(C1-C6)烷基;并且

Y為NH或共價鍵。

進一步優選的用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X為未經取代的或經一個或多個R1基團取代的吲哚基或苯基;

Y為NH或共價鍵;

Z為未經取代的或經一個或多個R1基團取代的苯基;并且

R1為(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、NO2、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基-(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯基或苯氧基。

進一步優選的用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的吲哚基:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、NO2、(C1-C6)烷氧基羰基、羥基-(C1-C6)烷基和苯基;

Y為共價鍵;并且

Z為未經取代的或經(C1-C6)烷基取代的吲哚基,所述烷基是未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的:鹵素、CN、氨基、羧基、氨基甲酰基和羥基。

最優選的用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X為未經取代的或經(C1-C4)烷基取代的吲哚基;或為未經取代的或經NO2取代的2,3-二氫吲哚基;

Y為共價鍵;并且

Z為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的吲哚基:氨基(C1-C4)烷基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基-吡咯烷基-(C1-C4)烷基和S-異硫脲基(C1-C4)烷基;或為未經取代的或經氨基(C1-C4)烷基或二[(C1-C4)烷基]氨基-(C1-C4)烷基取代的6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚基;或為未經取代的或經鹵素或(C1-C4)烷氧基取代的苯基;或為未經取代的或經鹵素取代的噻吩基。

進一步最優選的用于本發明的式(I)化合物類是如下化合物,其中:

X為未經取代的或經鹵素或(C1-C4)鹵烷基取代的苯基;或為未經取代的或經鹵素取代的噻吩基;

Y為NH;并且

Z為未經取代的或經一個或多個選自下組的基團取代的苯基:鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、OH、CO2H和NO2;或為苯并[1,4]-二烷基;或為未經取代的或經鹵素取代的2,3-二氫吲哚基。

上述式(I)化合物可以通過應用或適應已知方法(即在此之前所使用的或文獻所描述的方法)來制得。

在如下的描述中,當沒有對式中所出現的符號進行特別定義時,應理解為“如上所定義”,其與說明書中對每個符號首次定義相一致。

應理解的是在如下的方法描述中,可以以不同的順序先后進行,并且需要適宜的保護基團來進行化合物篩選。

根據本發明的一個特征,式(I)化合物(其中X和Z如上所定義,并且Y為共價鍵)可以通過將式(II)化合物與式(III)化合物反應制得:

X-CH2CONH2????(II)

其中X如上所定義,

其中Z如上所定義,并且Ra優選為(C1-C6)烷基。該反應通常在堿例如堿金屬醇鹽,優選叔丁醇鉀(優選利用3摩爾當量的堿)存在下,在惰性溶劑如四氫呋喃中,于溫度為-20℃至50℃,優選-10℃至30℃下進行。該方法還由M.M.Faul等描述于J.Org.Chem.(1998),63,6053和Tetr.Lett.(1999),40,1109中。

根據本發明的另一個特征,式(I)化合物(其中X和Z如上所定義,并且Y為NH)可以通過式(IV)化合物與式(V)化合物反應制得:

其中X如上所定義,

Z-NH2????(V)

其中Z如上所定義。該反應通常在溶劑例如醇類優選甲醇中,在溫度為20℃至溶劑回流溫度下進行。在某些情形下,通過加入N-烷基吡咯烷酮溶劑來提高反應速率。

式(IV)的中間體可以通過氯化相應的式(VI)化合物來制得:

其中X如上所定義。氯化劑優選為通常使用的亞硫酰氯或磺酰氯,該反應在惰性溶劑如二氯甲烷,任選加入N,N-二甲基甲酰胺作為催化劑,于溫度為0℃至50℃下進行。

式(VI)的中間體可以通過式(II)化合物(其中X如上所定義)與式(VII)化合物反應制得:

其中Rb為(C1-C6)烷基,優選甲基或乙基。該反應通常在堿如堿金屬醇鹽,優選叔丁醇鉀存在下,在惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中,在溫度為-10℃至50℃,優選為0℃至30℃下進行。

式(II)、(III)、(V)和(VII)化合物是已知的或可以根據已知方法制得的。

通過上述方法可以合成式(I)化合物的集合,其還可以用并列進行的方式加以制備,并且其可以用手工、半自動或全自動的方式進行。本文中,有可能例如將反應步驟、產物或中間產物的精處理或提純自動化。總體上對此理解為一種例如由S.H.DeWitt在“Annual?Reportsin?Combinatorial?Chemistry?and?Molecular?Diversity:AutomatedSynthesis(組合化學和分子多樣性年報:自動化合成)”,第1冊,Escom,1997,第69至77頁中所描述的步驟。

一系列的商購可得的裝置可以以其可用的形式用于并行的反應實施及精處理,例如Stem公司(Woodrolfe?Road,Tollesbury,Essex,CM9?8SE,英國),或Radleys?Discovery?Technologies(SaffronWalden,Essex,CB11?3AZ英國)提供的裝置。用于并列進行提純式(I)的化合物或在制備過程中獲得的中間產物的裝置還有色譜儀,例如來自ISCO,Inc.,4700?Superior?Street,Lincoln,NE68504,USA的裝置。所述裝置導致其中將各個工作步驟自動化、在工作步驟之間卻必須手工操作進行的具有標準組件的工藝流程。這也可以通過使用部分或完全整合的自動化體系而避免,其中將需要的自動化組件例如通過機器人來操作。所述自動化系統例如可以從ZymarkCorporation,Zymark?Center,Hopkinton,MA?01748,USA獲得。

除上述描述之外,式(I)化合物可以部分或完全通過固相輔助的方法制備。對此,將合成或為適于所需操作的經調整的合成的各中間步驟或所有中間步驟與合成樹脂相結合。固相輔助的合成方法在專業文獻中有足夠的描述,例如Barry?A.Bunin在“組合標記(TheCombinatorial?Index)”,由Academic?Press出版,1998中的描述。

對于經固相輔助的合成方法的應用有一系列文獻已知的報告,其順序可以手工或自動方式實施。例如所使用的“茶包法”(Houghten,US?4,631,211;Houghten等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1985,82,5131-5135)可以半自動化,其是IRORI公司(11149?North?TorreyPines?Road,La?Jolla,CA?92037,USA)的產品。經固相輔助的并行合成法例如可通過公司Argonaut?Technologies,Inc.,(887Industrial?Road,San?Carlos,CA94070,USA)或MultiSynTech?GmbH(Wullener?Feld4,58454?Witten,德國)的裝置達到自動化。

根據在此描述的方法制備以物質集合或物質庫形式的式(I)化合物。因此本發明的主題也涉及包含至少兩種式(I)化合物及其前體的式(I)化合物集合庫。

下面的非限制性實施例說明式(I)化合物的制備。

A.化學實施例

實施例1

3,4-二-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮(化合物1)

在氬氣下,于-10℃下,將叔丁醇鉀(0.976g,8.7mmol)加至經攪拌的(1H-吲哚-3-基)乙酰胺(0.5g,2.8mmol)和3-吲哚基乙醛酸甲酯(0.650,3.15mmol)的無水四氫呋喃(15ml)的懸浮液中。15分鐘后,在3.5小時內讓所得的暗紅色溶液升溫至20℃。冷卻加入濃縮的鹽酸(2ml),隨后通過攪拌過夜將橙紅色沉淀溶解于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌有機相,干燥(硫酸鎂)并且進行蒸發,獲得紅色結晶狀的標題化合物(0.780g,產率80.2%),mp234℃。1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):11.6(brs,1H),10.95(brs,1H),7.68(s,1H),7.38(d,1H),6.98(t,1H),6.8(d,1H),6.6(t,1H)。

通過類似的方法也可以由2,6-二氯-苯基乙酰胺和3-吲哚基乙醛酸甲酯起始制得如下化合物:

3-(2,6-二氯苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮(化合物2,產率2?4%),分解mp>300℃,1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):12.1(brs,1H),11.2(brs,1H),7.5-7.6(m,3H),7.4(m,1H),7.3(m,1H),7.1(t,1H),6.78(t,1H),6.42(d,1H)。

實施例2

3-(3-氯苯基氨基)-4-苯基吡咯-2,5-二酮(化合物1.1)

將3-氯-4-苯基吡咯-2,5-二酮(0.3g,1.4mmol)和3-氯苯胺(0.6ml,5.6mmol)的甲醇(22ml)溶液回流加熱48小時。待冷卻后,過濾固體,用冷甲醇(2ml)洗滌,并且進行干燥,獲得黃色固體狀的標題化合物(0.247g,產率54%),mp187.5℃,1H-NMR(DMSO-d6、δ/ppm):10.8(brs、1H)、9.48(brs、1H)、7.15(m、3H)、7.00(m、3H)、6.9(m、1H)、6.65(m、2H)。

通過類似的方法也可以由3-氯-4-苯基吡咯-2,5-二酮和3,4-二氯苯胺起始制得如下化合物:

黃色固體狀的3-(3,4-二氯苯基氨基)-4-苯基吡咯-2,5-二酮(化合物1.2,產率23%),mp分解,1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):10.8(brs,1H),9.6(brs,1H),7.22(d,1H),7.2(m,3H),7.00(m,2H),6.81(m,2H)。

實施例3

3-苯基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)吡咯-2,5-二酮(化合物1.6)

將3-氯-4-苯基吡咯-2,5-二酮(0.2g,1.0mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(0.681g,3.8mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2.5ml,26mmol)的溶液在甲醇(6ml)中回流加熱40小時。蒸發溶劑,并且將固體溶解于乙酸乙酯(20ml)中,并用3N鹽酸(10ml)進行洗滌。用鹽水洗滌有機相,干燥(硫酸鎂),并且進行蒸發,在由二氯甲烷/庚烷重結晶后獲得黃色固體狀的標題化合物(0.2g,產率57%),mp206℃,1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):10.8(brs,1H),9.6(s,1H),8.2(m,1H),7.3(m,1H),6.86(m,4H),6.8(d,2H)。

如下的中間體實施例說明用于合成上述實施例的中間體的制備。

中間體實施例1

3-(2,4-二氯苯基)-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮

在氬氣下,于5℃,將亞硫酰氯(1.259ml、10.6mmol)攪拌滴加至3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮(2.1g,8.1mmol)的二氯甲烷(55ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的懸浮液中。30分鐘后,將混合物回流加熱1.5小時,并進行蒸發。將殘余物溶于乙酸乙酯中,用飽和的碳酸氫鈉溶液進行洗滌,并且用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機相,高真空下蒸發并干燥2天,獲得黃色粉末狀的標題化合物(1.6g,產率67.6%),1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):11.65(brs,1H),7.83(d,1H),7.6(dd,1H),7.5(d,1H)。

通過類似的方法也可以利用草酰氯代替硫酰氯,由3-(2,6-二氯苯基)-4-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮起始制得如下化合物:

黃色粉末狀的3-(2,6-二氯苯基)-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮(產率94%),1H-NMR(DMSO-d6、δ/ppm):11.98(brs、1H)、7.49-7.63(m、1H)、7.65-7.72(m、2H)。

中間體實施例2

3-苯基-4-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮

在氬氣下,將草酸二甲酯(4.194g,35.5mmol)加至2-苯基乙酰胺(4g,29.6mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中。將溶液冷卻至5℃,并且加入叔丁醇鉀(7.53g,65.1mmol、2.2當量)。將暗橙色溶液攪拌15分鐘,并加入另一份叔丁醇鉀(3.76g,32.5mmol)。再攪拌15分鐘后,讓混合物升溫至20℃。1.5小時后形成橙色沉淀,并且在0℃下3小時后,在乙酸乙酯后,加入鹽酸溶液(1N,25ml)。洗滌有機相(鹽水),干燥(硫酸鈉),在高真空下蒸發并干燥,獲得黃色固體狀的標題化合物(5.9g,產率97%),1H-NMR(DMSO-d6,δ/ppm):11.62(s,1H)7.92(m,2H),7.4(m,2H),7.28(m,1H)。

下面示于表1和2中的式(I)化合物也優選用于本發明中,并且根據、或類似于上述實施例1至3或上述常規方法制得。

如下的縮寫用于表中:

“Cpd”指化合物號。給定的化合物號僅用于參考目的。“Ph”指苯基,“Me”指甲基,并且“Me2N”指二甲基氨基。

“Dec.”指化合物在熔點前分解。

Rf指利用下表所示的溶劑系統,在硅膠上由薄層色譜測得的保留時間。

表1:其中Y為共價鍵的式(I)化合物:

Cpd ????X ????Z ?mp℃ ?Rf(溶劑) ????1 ????1H-吲哚-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ?234 ?0.24(a) ????2 ????1H-吲哚-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ?>300 ?0.38(a) ????3 ????1H-吲哚-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ?>300 ?0.38(a) ????4 ????1H-吲哚-3-基 ????4-MeO?Ph ?231 ?0.29(b) ????5 ????1H-吲哚-3-基 ????2-Cl,4-F?Ph ?>300 ?0.38(a) ????6 ????2,3-二氫-吲哚-1-基 ????Ph ?dec. 0.39(c) ????7 ????5-NO2-2,3-二氫-吲哚-1-基 ????2,5-Cl2噻吩-3-基 ?>300 ?0.56(c) ????8 ????1H-吲哚-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ????9 ????1H-吲哚-3-基 ????(i) ???10 ????1-Me-1H-吲哚-3-基 ????(ii)

?Cpd ????X ????Z ?mp℃ ?Rf(溶劑) ??11 ????1-Me-1H-吲哚-3-基 ????1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基 ??12 ????1-Me-1H-吲哚-3-基 ????(iii) ??13 ????1-Me-1H-吲哚-3-基 ????(iv) ??14 ????1-Me-吲哚-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ??15 ????1-Me-吲哚-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ??16 ????1-Me-吲哚-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ??17 ????1-Me-吲哚-3-基 ????4-MeO?Ph ??18 ????1-Me-吲哚-3-基 ????2-Cl,4-FPh ??19 ????1-Me-吲哚-3-基 ????Ph ??20 ????1-Me-吲哚-3-基 ????2,5-Cl2噻吩-3-基 ??21 ????1-Me-吲哚-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ??22 ????1-Me-吲哚-3-基 ????(i) ??23 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ??24 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ??25 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ??26 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????4-MeO?Ph ??27 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????2-Cl,4-F?Ph ??28 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????Ph ??29 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????2,5-Cl2噻吩-3-基 ??30 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ??31 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????(i) ??32 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????(ii) ??33 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基 ??34 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????(iii) ??35 ????1-丁基-吲哚-3-基 ????(iv) ??36 ????1H-吲唑-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ??37 ????1H-吲唑-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ??38 ????1H-吲唑-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基

Cpd ????X ????Z ?mp℃ ?Rf(溶劑) ??39 ????1H-吲唑-3-基 ????4-MeO?Ph ??40 ????1H-吲唑-3-基 ????2-Cl,4-F?Ph ??41 ????1H-吲唑-3-基 ????Ph ??42 ????1H-吲唑-3-基 ????2,5-Cl2噻吩-3-基 ??43 ????1H-吲唑-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ??44 ????1H-吲唑-3-基 ????(i) ??45 ????1H-吲唑-3-基 ????(ii) ??46 ????1H-吲唑-3-基 ????1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基 ??47 ????1H-吲唑-3-基 ????(iii) ??48 ????1H-吲唑-3-基 ????(iv) ??49 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ??50 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ??51 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ??52 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????4-MeO?Ph ??53 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????2-Cl,4-F?Ph ??54 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????Ph ??55 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????2,5-Cl2噻吩-3-基 ??56 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ??57 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????(i) ??58 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????(ii) ??59 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基 ??60 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????(iii) ??61 ????咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 ????(iv) ??62 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????1H-吲哚-3-基 ??63 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????2,6-Cl2-Ph ??64 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ??65 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????4-MeO?Ph

?Cpd ????X ????Z ??mp℃ ?Rf(溶劑) ??66 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????2-Cl,4-F?Ph ??67 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????Ph ??68 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????2,5-Cl2-噻吩-3-基 ??69 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????1-(3-Me2N-丙基)-1H-吲哚-3-基 ??70 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????(i) ??71 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????(ii) ??72 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基 ??73 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????(iii) ??74 ????1-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡????啶-3-基 ????(iv)

對表1的注解:

(i)1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基]吲哚-3-基

(ii)1-[3-(S-異硫脲基)丙基]吲哚-3-基

(iii)8-氨基甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基

(iv)8-二甲基氨基甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基

(a)乙酸乙酯/庚烷(1∶1)

(b)二氯甲烷/乙酸乙酯(95∶5)

(c)二氯甲烷∶乙醚(95∶5)

表2:其中Y為NH的式(I)化合物:

Cpd ?X ?Z ?mp℃ ?Rf ?1.1 ?Ph ?3-Cl?Ph ?187 ?0.44(c) ?1.2 ?Ph ?3,4-Cl2?Ph ?242 ?0.17(d) ?1.3 ?Ph ?3-I?Ph ?223 ?0.26(c) ?1.4 ?Ph ?3,5-F2?Ph >300 ?0.23(d)

Cpd ?X ?Z ?mp℃ ?Rf ?1.5 ?Ph ?3-Cl,4-Me?Ph ?238 ?0.30(c) ?1.6 ?Ph ?4-CF3O?Ph ?206 ?0.30(c) ?1.7 ?2-CF3?Ph ?苯并[1,4]二唑-6-基 ?dec. ?0.16(c) ?1.8 ?2-CF3?Ph ?3-Cl,4-OH?Ph ?211 ?0.34(c) ?1.9 ?2,4-Cl2?Ph ?3-COOH,4-OH?Ph ?dec ?0.44(e) ?1.10 ?2,5-Cl2噻吩-3-基 ?3-Cl,4-OH?Ph ?dec. ?0.17(c) ?1.11 ?2,4-Cl2?Ph ?苯并[1,4]二唑-6-基 ?dec. ?0.22(c) ?1.12 ?4-Cl?Ph ?3-COOH,4-OH?Ph ?>300 ?0.10(a) ?1.13 ?2,5-Cl2噻吩-3-基 ?4-COOH?Ph ?>300 ?0.40(e) ?1.14 ?2,5-Cl2噻吩-3-基 ?3-Cl,4-Me?Ph ?>300 ?0.45(a) ?1.15 ?4-Br?Ph ?4-Cl,3-NO2?Ph ?dec. ?0.33(a) ?1.16 ?4-Br?Ph ?3-Cl,4-Me?Ph ?223 ?0.22(d) ?1.17 ?2,4-Cl2?Ph ?5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?273 ?0.36(c) ?1.18 ?2,6-Cl2?Ph ?3-CO2H?Ph ?dec. ?0.43(f) ?1.19 ?4-Cl?Ph ?4-CO2H?Ph ?>300 ?0.16(a) ?1.20 ?2,6-Cl2?Ph ?3-Cl?Ph ?dec. ?0.33(c) ?1.21 ?3-Cl?Ph ?4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.22 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-Cl?Ph ?1.23 [1,3,4]二唑-2-基 ?3,4-Cl2?Ph ?1.24 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-I?Ph ?1.25 [1,3,4]二唑-2-基 ?3,5-F2?Ph ?1.26 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-Cl,4-Me?Ph ?1.27 [1,3,4]二唑-2-基 ?4-CF3O?Ph ?1.28 [1,3,4]二唑-2-基 ?苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.29 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-Cl,4-OH?Ph ?1.30 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-CO2H,4-OH?Ph ?1.31 [1,3,4]二唑-2-基 ?3-Cl,4-OH?Ph ?1.32 [1,3,4]二唑-2-基 ?苯并[1,4]二唑-6-基

Cpd ?X ?Z ??mp℃ ?Rf ?1.33 [1,3,4]二唑-2-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.34 [1,3,4]二唑-2-基 4-CO2H?Ph ?1.35 [1,3,4]二唑-2-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.36 [1,3,4]二唑-2-基 4-Cl,3-NO2?Ph ?1.37 [1,3,4]二唑-2-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.38 [1,3,4]二唑-2-基 5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?1.39 [1,3,4]二唑-2-基 3-CO2H?Ph ?1.40 [1,3,4]二唑-2-基 4-CO2H?Ph ?1.41 [1,3,4]二唑-2-基 3-Cl?Ph ?1.42 [1,3,4]二唑-2-基 4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.43 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl?Ph ?1.44 [1,3,4]噻二唑-2-基 3,4-Cl2?Ph ?1.45 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-I?Ph ?1.46 [1,3,4]噻二唑-2-基 3,5-F2?Ph ?1.47 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.48 [1,3,4]噻二唑-2-基 4-CF3O?Ph ?1.49 [1,3,4]噻二唑-2-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.50 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.51 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.52 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.53 [1,3,4]噻二唑-2-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.54 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.55 [1,3,4]噻二唑-2-基 4-CO2H?Ph ?1.56 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.57 [1,3,4]噻二唑-2-基 4-Cl,3-NO2?Ph ?1.58 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.59 [1,3,4]噻二唑-2-基 5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?1.60 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-CO2H?Ph

?Cpd ?X ?Z ??mp℃ ?Rf ?1.61 [1,3,4]噻二唑-2-基 4-CO2H?Ph ?1.62 [1,3,4]噻二唑-2-基 3-Cl?Ph ?1.63 [1,3,4]噻二唑-2-基 4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.64 噻唑-5-基 3-Cl?Ph ?1.65 噻唑-5-基 3,4-Cl2?Ph ?1.66 噻唑-5-基 3-I?Ph ?1.67 噻唑-5-基 3,5-F2?Ph ?1.68 噻唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.69 噻唑-5-基 4-CF3O?Ph ?1.70 噻唑-5-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.71 噻唑-5-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.72 噻唑-5-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.73 噻唑-5-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.74 噻唑-5-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.75 噻唑-5-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.76 噻唑-5-基 4-CO2H?Ph ?1.77 噻唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.78 噻唑-5-基 4-Cl,3-NO2?Ph ?1.79 噻唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.80 噻唑-5-基 5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?1.81 噻唑-5-基 3-CO2H?Ph ?1.82 噻唑-5-基 4-CO2H?Ph ?1.83 噻唑-5-基 3-Cl?Ph ?1.84 噻唑-5-基 4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.85 唑-5-基 3-Cl?Ph ?1.86 唑-5-基 3,4-Cl2?Ph ?1.87 唑-5-基 3-I?Ph ?1.88 唑-5-基 3,5-F2?Ph

?Cpd ??X Z ??mp℃ ?Rf ?1.89 ??唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.90 ??唑-5-基 4-CF3O?Ph ?1.91 ??唑-5-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.92 ??唑-5-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.93 ??唑-5-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.94 ??唑-5-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.95 ??唑-5-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.96 ??唑-5-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.97 ??唑-5-基 4-CO2H?Ph ?1.98 ??唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.99 ??唑-5-基 4-Cl,3-NO2?Ph ?1.100 ??唑-5-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.101 ??唑-5-基 5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?1.102 ??唑-5-基 3-CO2H?Ph ?1.103 ??唑-5-基 4-CO2H?Ph ?1.104 ??唑-5-基 3-Cl?Ph ?1.105 ??唑-5-基 4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.106 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl?Ph ?1.107 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3,4-Cl2?Ph ?1.108 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-I?Ph ?1.109 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3,5-F2?Ph ?1.110 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.111 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 4-CF3O?Ph ?1.112 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 苯并[1,4]二唑-6-基 ?1.113 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.114 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.115 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl,4-OH?Ph ?1.116 ??5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 苯并[1,4]二唑-6-基

Cpd ?X ?Z ??mp℃ ?Rf ?1.117 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-CO2H,4-OH?Ph ?1.118 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 4-CO2H?Ph ?1.119 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.120 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 4-Cl,3-NO2?Ph ?1.121 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl,4-Me?Ph ?1.122 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 5-Br-2,3-二氫-吲哚-1-基 ?1.123 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-CO2H?Ph ?1.124 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 4-CO2H?Ph ?1.125 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 3-Cl?Ph ?1.126 ?5-氯代-[1,2,3]噻二唑-4-基 4-Cl,3-CO2H?Ph ?1.127 ?4-Br?Ph 3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.128 ?4-Br?Ph 3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.129 ?4-Br?Ph 2-Cl,4-CO2H?Ph ?1.130 ?4-Br?Ph 2-Me,4-CO2H?Ph ?1.131 ?4-Br?Ph 3-F,4-Cl?Ph ?1.132 ?4-F?Ph 3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.133 ?4-F?Ph 3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.134 ?4-F?Ph 2-Cl,4-CO2H?Ph ?1.135 ?4-F?Ph 2-Me,4-CO2H?Ph ?1.136 ?4-F?Ph 3-F,4-Cl?Ph ?1.137 ?4-Cl?Ph 3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.138 ?4-Cl?Ph 3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.139 ?4-Cl?Ph 2-Cl,4-CO2H?Ph ?1.140 ?4-Cl?Ph 2-Me,4-CO2H?Ph ?1.141 ?4-Cl?Ph 3-F,4-Cl?Ph ?1.142 ?4-CHF2?Ph 3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.143 ?4-CHF2?Ph 3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.144 ?4-CHF2?Ph 2-Cl,4-CO2H?Ph

?Cpd ?X ?Z ??mp℃ ?Rf ?1.145 ?4-CHF2?Ph ?2-Me,4-CO2H?Ph ?1.146 ?4-CHF2?Ph ?3-F,4-Cl?Ph ?1.147 ?4-CF2CF3?Ph ?3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.148 ?4-CF2CF3?Ph ?3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.149 ?4-CF2CF3?Ph ?2-Cl,4-CO2H?Ph ?1.150 ?4-CF2CF3?Ph ?2-Me,4-CO2H?Ph ?1.151 ?4-CF2CF3?Ph ?3-F,4-Cl?Ph ?1.152 ?4-CHClCHF2?Ph ?3-Cl,4-CO2H?Ph ?1.153 ?4-CHClCHF2?Ph ?3-CO2H,4-Cl?Ph ?1.154 ?4-CHClCHF2?Ph ?2-Cl,4-CO2H?Ph ?1.155 ?4-CHCICHF2?Ph ?2-Me,4-CO2H?Ph ?1.156 ?4-CHCICHF2?Ph ?3-F,4-Cl?Ph

對表2的注解:

(a)乙酸乙酯/庚烷(1∶1)

(c)二氯甲烷∶乙醚(95∶5)

(d)乙酸乙酯/庚烷(1∶3)

(e)乙酸乙酯/庚烷(2∶1)

(f)乙酸乙酯/二乙醚(2∶1)

本發明另一方面涉及一種植物生長調節方法,其中植物為單子葉或??雙子葉作物,或其植物局部,優選選自經濟重要的作物,例如小麥、大麥、黑麥、黑小麥、水稻、玉米、甜菜、棉花或大豆,優選玉米、小麥和大豆,以及蔬菜或觀賞植物,所述方法包括將非植物毒性的、植物生長調節有效量的一種或多種式(I)化合物,任選以與載體和/或表面活性劑的混合物,以及進一步任選以與其它活性化合物(其選自殺螨劑、殺真菌劑、除草劑、殺蟲劑、殺線蟲劑或不同于式(I)所定義化合物的植物生長調節物質)的混合物施用至所述植物、長出植物的種子,或其生長區域。

在具體情形下,意欲將式(I)化合物單獨施用或與其它活性化合物一起直接施用至種子,目前在對于如何進行這類種子處理方面有多種方法,例如通過“薄膜包衣”法,該方法是以形成包含將要施用至種子的可施用聚合物的液體制劑,從而改善化合物在種子上的粘著性、覆蓋性和分布為特征的。

在與式(I)化合物一起施用的其它活性化合物中,其或以一種其它活性化合物施用或以多種其它活性化合物相組合施用,如下化合物是這類其它化合物實例的具體名稱:

2-苯基苯酚(2-Phenylphenol);8-羥基喹啉磷酸鹽(8-Hydroxyquinoline?sulfate);Acibenzolar-S-methyl;Actinovate;Aldimorph;Amidoflumet;氨丙膦酸(Ampropylfos);氨丙膦酸鉀(Ampropylfos-potassium);Andoprim;敵菌靈(Anilazine);氧唑環(Azaconazole);嘧菌酯(Azoxystrobin);苯霜靈(Benalaxyl);麥銹靈(Benodanil);苯菌靈(Benomyl);Benthiavalicarlb-isopropyl;芐烯酸(Benzamacril);芐烯酸-異丁酯(Benzamacril-isobutyl);雙丙氨酰膦(Bilanafos);樂殺螨(Binapacryl);聯苯(Biphenyl);聯苯三唑醇(Bitertanol);滅瘟素(Blasticidin-S);Boscalid;糠菌素(Bromuconazole);硫嘧菌靈(Bupirimate);丁硫啶(Buthiobate);氨丁烷(Butylamine);石硫合劑(Calcium?polysulfide);Capsimycin;敵菌丹(Captafol);克菌丹(Captan);多菌靈(Carbendazim);萎銹靈(Carboxin);環丙酰菌胺(Carpropamid);Carvone;滅螨猛(Chinomethionat);滅瘟唑(Chlobenthiazone);苯咪唑菌(Chlorfenazole);地茂散(Chloroneb);百菌清(Chlorothalonil);乙菌利(Chlozolinate);順式-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-環庚醇;Clozylacon;氰霜唑(Cyazofamid);Cyflufenamid;霜脲氰(Cymoxanil);環丙唑醇(Cyproconazole);嘧菌環胺(Cyprodinil);酯菌胺(Cyprofuram);咪草酯(Dagger?G);咪菌威(Debacarb);苯氟磺胺(Dichlofluanid);二氯萘醌(Dichlone);雙氯酚(Dichlorophen);雙氯氰菌胺(Diclocymet);噠菌酮(Diclomezine);氯硝胺(Dicloran);乙霉威(Diethofencarb);苯嘧甲環唑(Difenoconazole);Diflumetorim;二甲嘧酚(Dimethirimol);烯酰嗎啉(Dimethomorph);Dimoxystrobin;烯唑醇(Diniconazole);烯唑醇-M(Diniconazole-M);二硝酯(Dinocap);二苯胺(Diphenylamine);吡菌硫(Dipyrithione);滅菌磷(Ditalimfos);二氰蒽醌(Dithianon);多果定(Dodine);肼菌酮(Drazoxolon);克瘟散(Edifenphos);氟環唑(Epoxiconazole);噻唑菌胺(Ethaboxam);乙嘧酚(Ethirimol);土菌靈(Etridiazole);唑菌酮(Famoxadone);咪唑菌酮(Fenamidone);咪菌腈(Fenapanil);氯苯嘧啶醇(Fenarimol);腈苯唑(Fenbuconazole);甲呋酰胺(Fenfuram);環酰菌胺(Fenhexamid);種衣酯(Fenitropan);氰菌胺(Fenoxanil);拌種咯(Fenpiclonil);苯銹啶(Fenpropidin);丁苯嗎啉(Fenpropimorph);福美鐵(Ferbam);氟啶胺(Fluazinam);氟螨噻(Flubenzimine);咯菌腈(Fludioxonil);氟酰菌胺(Flumetover);氟嗎啉(Flumorph);氟氯菌核利(Fluoromide);Fluoxastrobin;氟喹唑(Fluquinconazole);呋嘧醇(Flurprimidol);氟硅唑(Flusilazole);磺菌胺(Flusulfamide);氟酰胺(Flutolanil);粉唑醇(Flutriafol);滅菌丹(Folpet);藻菌磷(Fosetyl-Al);藻菌磷(Fosetyl-sodium);麥穗寧(Fuberidazole);呋霜靈(Furalaxyl);呋吡唑靈(Furametpyr);滅菌胺(Furcarbanil);拌種胺(Furmecyclox);雙胍鹽(Guazatine);六氯苯(Hexachlorobenzene);己唑醇(Hexaconazole);霉靈(Hymexazole);抑霉唑(Imazalil);亞胺唑(Imibenconazole);雙胍辛胺乙酸鹽(Iminoctadine?triacetate);雙八胍鹽(Iminoctadine?tris(albesilate));Iodocarb;種菌唑(Ipconazole);異稻瘟凈(Iprobenfos);異菌脲(Iprodione);異丙菌胺(Iprovalicarb);Irumamycin;稻瘟靈(Isoprothiolane);氯苯咪菌酮(Isovaledione);春雷霉素(Kasugamycin);亞胺菌(Kresoxim-methyl);代森錳鋅(Mancozeb);代森錳(Maneb);Meferimzone;嘧菌胺(Mepanipyrim);滅銹胺(Mepronil);甲霜靈(Metalaxyl);精甲霜靈(Metalaxyl-M);葉菌唑(Metconazole);磺菌威(Methasulfocarb);呋菌胺(Methfuroxam);1-(2,3-二氫-2,2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯;2-[[[環丙基[(4-甲氧基苯基)亞氨基]甲基]硫代]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)-苯乙酸甲酯;2-[2-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-烯丙亞基氨基氧基甲基]-苯基]-3-??甲氧基-丙烯酸甲酯;代森聯(Metiram);苯氧菌胺(Metominostrobin);Metrafenone;噻菌胺(Metsulfovax);米多霉素(Mildiomycin);碳酸二氫鉀;腈菌唑(Myclobutanil);甲菌利(Myclozolin);N-(3-乙基-3,5,5-三甲基-環己基)-3-甲酰基氨基-2-羥基-苯甲酰胺;N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-環丙烷羧酰胺;N-丁基-8-(1,1-二甲基乙基)-1-氧雜螺[4.5]癸烷-3-胺;多馬霉素(Natamycin);異丙消(Nitrothal-isopropyl);Noviflumuron;氟苯嘧啶醇(Nuarimol);呋酰胺(Ofurace);Orysastrobin;霜靈(Oxadixyl);喹菌酮(Oxolinic?acid);咪唑(Oxpoconazole);氧化萎銹靈(Oxycarboxin);Oxyfenthiin;多效唑(Paclobutrazole);稻瘟酯(Pefurazoate);戊菌唑(Penconazole);戊菌隆(Pencycuron);Penthiopyrad;氯瘟磷(Phosdiphen);四氯苯酞(Phthalide);Picobenzamid;Picoxystrobin;病花靈(Piperalin);多氧霉素(Polyoxins);Polyoxorim;噻菌靈(Probenazole);咪鮮胺(Prochloraz);腐霉利(Procymidone);霜霉威(Propamocarb);Propanosine-sodium;丙環唑(Propiconazole);丙森鋅(Propineb);Proquinazid;Prothioconazole;Pyraclostrobin;吡菌磷(Pyrazophos);啶斑肟(Pyrifenox);嘧霉胺(Pyrimethanil);咯喹酮(Pyroquilon);氟吡呋醚(Pyroxyfur);硝吡咯菌素(Pyrrolnitrine);唑喹菌酮(Quinconazole);苯氧喹啉(Quinoxyfen);五氯硝基苯(Quintozene);Silthiofam;硅氟唑(Simeconazole);四硫代碳酸鈉;螺茂胺(Spiroxamine);硫(Sulfur);戊唑醇(Tebuconazole);葉枯酞(Tecloftalam);四氯硝基苯(Tecnazene);四環唑(Tetcyclacis);四氟醚唑(Tetraconazole);噻菌靈(Thiabendazole);噻菌腈(Thicyofen);噻氟菌胺(Thifluzamide);硫菌靈(Thiophanate-methyl);福美雙(Thiram);Tiadinil;Tioxymid;Tolclofos-methyl;甲苯氟磺胺(Tolylfluanid);三唑酮(Triadimefon);三唑醇(Triadimenol);丁基三唑(Triazbutil);咪唑嗪(Triazoxide);Tricyclamide;三環唑(Tricyclazole);十三嗎啉(Tridemorph);Trifloxystrobin;氟菌唑(Triflumizole);嗪氨靈(Triforine);滅菌唑(Triticonazole);烯效唑(Uniconazole);有效霉素(ValidamycinA);乙烯菌核利(Vinclozolin);代森鋅(Zineb);福美鋅(Ziram);苯酰菌胺(Zoxamide);(2?S)-N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-丁酰胺;1-(1-萘基)-1H-吡咯-2,5-二酮;2,3,5,6-四氯-4-(甲基磺酰基)吡啶;2,4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-4-[[[[1-[3-(三氟甲基)-苯基]-亞乙基]-氨基]-氧基]-甲基]-苯基]-3H-1,2,3-三唑-3-酮;2-氨基-4-甲基-N-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-氯-N-(2,3-二氫-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺;3,4,5-三氯-2,6-吡啶二甲腈;3-[(3-溴代-6-氟代-2-甲基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺;以及銅鹽及其配制品,例如波爾多液;氫氧化銅;環烷酸銅;氯氧化銅;硫酸銅;硫雜靈;氧化銅;代森錳銅;喹啉銅;

棉鈴威(Alanycarb)、涕滅威(Aldicarb)、涕滅砜威(Aldoxycarb)、除害威(Allyxycarb)、滅害威(Aminocarb)、蟲威(Bendiocarb)、丙硫克百威(Benfuracarb)、合必威(Bufencarb)、畜蟲威(Butacarb)、丁酮威(butocarboxim)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、甲萘威(Carbaryl)、克百威(Carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、除線威(Cloethocarb)、敵蠅威(Dimetilan)、乙硫苯威(Ethiofencarb)、仲丁威(Fenobucarb)、苯硫威(Fenothiocarb)、伐蟲脒(Formetanate)、呋線威(Furathiocarb)、異丙威(Isoprocarb)、威百畝鈉鹽(Metam-sodium)、甲硫威(Methiocarb)、滅多威(Methomyl)、速滅威(Metolcarb)、殺線威(Oxamyl)、抗蚜威(Pirimicarb)、猛殺威(Promecarb)、殘殺威(Propoxur)、硫雙威(Thiodicarb)、久效威(Thiofanox)、混殺威(Trimethacarb)、XMC、滅殺威(Xylylcarb)、乙酰甲胺磷(Acephate)、甲基吡磷(azamethiphos)、谷硫磷(Azinphos(-methyl、-ethyl))、溴硫磷(Bromophos-ethyl)、Bromfenvinfos(-methyl)、特嘧硫磷(Butathiofos)、硫線磷(Cadusafos)、三硫磷(Carbophenothion)、氯氧磷(Chlorethoxyfos)、毒蟲畏(Chlorfenvinphos)、氯甲硫磷(Chlormephos)、毒死蜱(Chlorpyrifos(-methyl/-ethyl))、蠅毒磷(Coumaphos)、苯腈磷(Cyanofenphos)、殺螟腈(Cyanophos)、毒蟲畏(Chlorfenvinphos)、甲基一0五九(Demeton-S-methyl)、磺吸磷(Demeton-S-methylsulphon)、氯亞胺硫磷(Dialifos)、二嗪磷(Diazinon)、除線磷(Dichlofenthion)、敵敵畏/DDVP、百治磷(Dicrotophos)、樂果(Dimethoate)、甲基毒蟲畏(Dimethylvinphos)、蔬果磷(Dioxabenzofos)、乙拌磷(Disulfoton)、EPN、乙硫磷(Ethion)、滅線磷(Ethoprophos)、乙嘧硫磷(Etrimfos)、伐滅磷(Famphur)、苯線磷(Fenamiphos)、殺螟硫磷(Fenitrothion)、線蟲磷(Fensulfothion)、倍硫磷(Fenthion)、吡氟硫磷(Flupyrazofos)、地蟲硫磷(Fonofos)、安硫磷(Formothion)、丁苯硫磷(Fosmethilan)、噻唑磷(Fosthiazate)、庚烯磷(Heptenophos)、碘硫磷(Iodofenphos)、異稻瘟凈(Iprobenfos)、氯唑磷(Isazofos)、異柳磷(Isofenphos)、異丙基O-水楊酸鹽(Isopropyl?O-salicylate)、唑磷(Isoxathion)、馬拉硫磷(Malathion)、滅蚜磷(Mecarbam)、蟲螨畏(Methacrifos)、甲胺磷(Methamidophos)、殺撲磷(Methidathion)、速滅磷(Mevinphos)、久效磷(Monocrotophos)、二溴磷(Naled)、氧樂果(Omethoate)、砜吸磷(Oxydemeton-methyl)、對硫磷(Parathion(-methyl/-ethyl))、稻豐散(Phenthoate)、甲拌磷(Phorate)、伏殺硫磷(Phosalone)、亞胺硫磷(Phosmet)、磷胺(Phosphamidon)、磷蟲威(Phosphocarb)、辛硫磷(Phoxim)、嘧啶磷(Pirimiphos(-methyl/-ethyl))、丙溴磷(Profenofos)、丙蟲磷(Propaphos)、胺丙畏(Propetamphos)、丙硫磷(Prothiofos)、發硫磷(Prothoate)、吡唑硫磷(Pyraclofos)、噠嗪硫磷(Pyridaphenthion)、Pyridathion、喹硫磷(Quinalphos)、硫線磷(Sebufos)、治螟磷(Sulfotep)、硫丙磷(Sulprofos)、丁基嘧啶磷(Tebupirimfos)、雙硫磷(Temephos)、特丁磷(Terbufos)、殺蟲畏(Tetrachlorvinphos)、甲基乙拌磷(Thiometon)、三唑磷(Triazophos)、Triclorfon、蚜滅磷(Vamidothion)、氟丙菊酯(Acrinathrin)、烯丙菊酯(d-順-反式,d-反式)、β-氟氯氰菊酯(beta-Cyfluthrin)、氟氯菊酯(Bifenthrin)、生物烯丙菊酯(Bioallethrin)、生物烯丙菊酯-S-環戊基-異構體、Bioethanomethrin、生物氯菊酯(Biopermethrin)、生物芐呋菊酯(Bioresmethrin)、Chlovaporthrn、順式-氯氰菊酯(Cis-Cypermethrin)、順式-芐呋菊酯(Cis-Resmethrin)、順式-氯菊酯(Cis-Pefmethrin)、Clocythrin、乙氰菊酯(Cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(Cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(Cyhalothrin)、氯氰菊酯(α-、β-、θ-、ζ-)、苯醚氰菊酯(Cyphenothrin)、溴氰菊酯(Deltamethrin)、右旋烯炔菊酯(1R-異構體)、S-氰戊菊酯(Esfenvalerate)、醚菊酯(Etofenprox)、五氟苯菊酯(Fenfluthrin)、甲氰菊酯(Fenpropathrin)、Fenpyrithrin、氰戊菊酯(Fenvalerate)、Flubrocythrinate、氟氰戊菊酯(Flucythrinate)、三氟醚菊酯(Flufenprox)、氟氯苯菊酯(Flumethrin)、氟胺氰菊酯(Fluvalinate)、Fubfenprox、γ-氯氟氰菊酯(Gamma-Cyhalothrin)、咪炔菊酯(Imiprothrin)、噻嗯菊酯(Kadethrin)、λ-氯氟氰菊酯(Lambda-Cyhalothrin)、Metofluthrin、氯菊酯(順式-、反式-)、苯醚菊酯(1R-反式異構體)、炔酮菊酯(Prallethrin)、Profluthrin、Protrifenbute、反滅蟲菊(Pyresmethrin)、芐呋菊酯(Resmethrin)、RU15525、氟硅菊酯(Silafluofen)、氟胺氰菊酯(Tau-fluvalinate)、七氟菊酯(Tefluthrin)、環戊烯丙菊酯(Terallethrin)、胺菊酯(-1R-異構體)、四溴菊酯(Tralomethrin)、四氟苯菊酯(Transfluthrin)、ZXI8901、除蟲菊素(除蟲菊)、DDT、茚蟲威(Indoxacarb)、啶蟲脒(Acetamiprid)、Clothianidin、呋蟲胺(Dinotefuran)、吡蟲啉(Imidacloprid)、烯啶蟲胺(Nitenpyram)、硝蟲噻嗪(Nithiazine)、噻蟲啉(Thiacloprid)、噻蟲嗪(Thiamethoxam)、煙堿(Nicotine)、殺蟲磺(Bensultap)、殺螟丹(Cartap)、毒殺芬(Camphechlor)、氯丹(Chlordane)、硫丹(Endosulfan)、γ-HCH、HCH、七氯(Heptachlor)、林丹(Lindane)、甲氧滴滴涕(Methoxychlor)、多殺菌素(Spinosad)、Acetoprole、Ethiprole、氟蟲腈(Fipronil)、氟吡唑蟲(Vaniliprole)、除蟲菌素(Avermectin)、Emamectin、Emamectin-benzoate、雙氫除蟲菌素(Ivermectin)、Milbemycin、苯蟲醚(Diofenolan)、保幼醚(Epofenonane)、苯氧威(Fenoxycarb)、烯蟲乙酯(Hydroprene)、烯蟲炔酯(Kinoprene)、烯蟲酯(Methoprene)、蚊蠅醚(Pyriproxifen)、烯蟲硫酯(Triprene)、環蟲酰肼(Chromafenozide)、氯蟲酰肼(Halofenozide)、甲氧蟲酰肼(Methoxyfenozide)、蟲酰肼(Tebufenozide)、Bistrifluron、Chlofluazuron、除蟲脲(Diflubenzuron)、啶蜱脲(Fluazuron)、氟螨脲(Flucycloxuron)、氟蟲脲(Flufenoxuron)、氟鈴脲(Hexaflumuron)、虱螨脲(Lufenuron)、氟酰脲(Novaluron)、Noviflumuron、氟幼脲(Penfluron)、氟苯脲(Teflubenzuron)、殺鈴脲(Triflumuron)、噻嗪酮(Buprofezin)、滅蠅胺(Cyromazine)、丁醚脲(Diafenthiuron)、三唑錫(Azocyclotin)、三環錫(Cyhexatin)、殺螨錫(Fenbutatin-oxide)、溴蟲腈(Chlorfenapyr)、Binapacyrl、消螨通(Dinobuton)、二硝酯(Dinocap)、DNOC、喹螨醚(Fenazaquin)、唑螨酯(Fenpyroximate)、嘧螨醚(Pyrimidifen)、噠螨靈(Pyridaben)、吡螨胺(Tebufenpyrad)、唑蟲酰胺(Tolfenpyrad)、伏蟻腙(Hydramethylnon)、三氯殺螨醇(Dicofol)、魚藤酮(Rotenone)、滅螨醌(Acequinocyl)、嘧螨酯(FluacryPyrim)、蘇云金桿菌菌株(Bacillus?thuringiensis?strains)、Spirodiclofen、Spiromesifen、3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸乙酯(別名:碳酸,3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酯,CAS-Reg.-No.:382608-10-8)以及碳酸,順式-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酯(CAS-Reg.-No.:203313-25-1)、Flonicamid、雙甲脒(Amitraz)、炔螨特(Propargite)、N2-[1,1-二甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-碘代-N1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1,2-苯二甲酰胺(CAS-Reg.-No.:272451-65-7)、硫環殺(Thiocyclamhydrogen?oxalate)、殺蟲雙(Thiosultap-sodium)、印楝素(Azadirachtin)、桿菌屬(Bacillus?spec.)、Beauveria?spec.、十二碳二烯醇(Codlemone)、Metarrhizium?spec.、Paecilomycesspec.、Thuringiensin、輪枝孢菌屬(Verticillium?spec.)、磷化鋁(Aluminium?phosphide)、溴甲烷(Methyl?bromide)、硫酰氟(Sulfuryl?fluoride)、冰晶石(Cryolite)、Flonicamid、吡蚜酮(Pymetrozine)、四螨嗪(Clofentezine)、乙螨唑(Etoxazole)、噻螨酮(Hexythiazox)、Amidoflumet、Benclothiaz、苯螨特(Benzoximate)、聯苯肼酯(Bifenazate)、溴螨酯(Bromopropylate)、噻嗪酮(Buprofezin)、滅螨猛(Chinomethionat)、殺蟲脒(Chlordimeform)、乙酯殺螨醇(Chlorobenzilate)、氯化苦(Chloropicrin)、Clothiazoben、Cycloprene、環蟲腈(Dicyclanil)、Fenoxacrim、氟硝二苯胺(Fentrifanil)、氟螨噻(Flubenzimine)、Flufenerim、Flutenzin、誘蟲十六酯(Gossyplure)、滅蚊腙(Hydramethylnone)、Japonilure、蟲酮(Metoxadiazone)、石油(Petroleum)、增效醚(Piperonyl?butoxide)、油酸鉀(Potassiumoleate)、Pyridalyl、氟蟲胺(Sulfluramid)、三氟殺螨砜(Tetradifon)、殺螨硫醚(Tetrasul)、苯螨噻(Triarathene)、增效炔醚(Verbutin)。

本發明另一方面涉及一種在單子葉或雙子葉植物的植物組織培養中生長調節的方法,所述方法包括將適宜量的單獨的式(I)化合物或其與至少一種選自植物生長調節劑或植物激素的其它活性化合物一起施用至植物組織培養中。

式(I)化合物可以優選以植物生長調節劑施用于借助基因工程由此獲得的有用單子葉或雙子葉作物中,優選選自下組的經濟重要的作物,例如小麥、大麥、黑麥、黑小麥、水稻、玉米、甜菜、棉花或大豆,優選玉米、小麥和大豆,以及蔬菜或觀賞植物。

用于產生比已知植物具有改良性質的新穎植物的傳統培育方式包括例如經典的培育方法和突變種的制造。然而,借助基因工程方法也可以培育具有改良性質的新穎植物(參照例如EP-A-0221044、EP-A-0131624)。例如,下列的幾項描述:

-??用基因工程技術改變作物用于改良植物中合成的淀粉(例如WO?92/11376、WO?92/14827、WO?91/19806),

-對抗草銨膦型(參見例如EP-A-0242236、EP-A-242246)、或草甘膦型(WO?92/00377)或磺酰脲型(EP-A-0257993、US-A-5013659)的特定除草劑的轉基因作物,

-具有產生蘇云金芽孢桿菌毒素(Bt毒素)能力的轉基因作物,例如棉花,使該植物對抗特定害蟲(EP-A-0142924,EP-A-0193259),

-具有改良脂肪酸組成的轉基因作物(WO?91/13972)。

大量可制備具有改良性質的新穎轉基因植物的分子生物技術基本上是已知的;參照例如,Sambrook等,1989,Molecular?Cloning(分子克隆),A?Laboratory?Manual,第二版.,Cold?Spring?HarborLaboratory?Press,Cold?Spring?Harbor,NY;或Winnacker“Geneund?Klone”[基因和克隆],VCH?Weinheim,第二版1996或Christou,“Trends?in?Plant?Science”1(1996)423-431。

為了進行此類基因工程改造,可以將核酸分子導入質粒中,其可通過DNA序列的重組技術產生突變或使序列發生改變。使用上述提到的標準方法,可以例如調換堿基、去除部份序列或加入天然序列或合成序列。為了使DNA片段彼此連結,可以加入接合體或連接體。

具有降低活性的基因產物的植物細胞可以例如通過下列方式制備:表達至少一種相應的反義RNA、有義RNA達到協同抑制效果,或表現至少一種具有適宜的構筑的核糖酶,其特異性切割上述提到的基因產物的轉錄本。

對此,既可以使用一種DNA分子,其含有基因產物的全部的編碼序列(包括可能存在的兩側翼序列),也可以使用另一種DNA分子,其只含有部分的編碼序列,該序列部份必須足夠長以引起在細胞中的反義效果。也可以使用DNA序列,其具有與基因產物的編碼序列高度的同源性,但不是完全地相同。

當在植物中表達核酸分子時,經合成的蛋白質可定位于植物細胞的任意區室內。然而,要達到定位于某一特定區室,可以例如使編碼區與確保特定區室定位的DNA序列連結。此類序列是本領域技術人員所熟悉的(參見例如,Br?aun等,EMBO?J.11(1992),3219-3227;Wolter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85(1988),846-850;Sonnewald等,Plant?J.1(1991),95-106)。

通過已知的技術可以使轉基因植物細胞再生成整株植物。該轉基因植物基本上可以是任意所需植物種類的植物,既包括單子葉植物又包括雙子葉植物。

同源的(即天然的)基因或基因序列的過度表達、遏抑或抑制,或通過異源的(即外來的)基因或基因序列的表達可以獲得具有經改變的性質的轉基因植物。

優選地,式(I)化合物可用于對下組除草劑有抗性的轉基因作物中:磺酰脲類、草銨膦銨鹽或草甘膦異丙銨鹽,以及類似的活性物質,或用于顯示改變表型的類似物中,例如但不限于下述特征:由于在轉基因作物中內源或外源基因的表達或抑制引起的含量改變,經改變的花期,雄性或雌性不育植物,環境抗性植物。

本發明用于植物生長調節作用的用途也包括下列情形,其中式(I)化合物僅僅是將其施用于植物后在植物或土壤中由前體(“prodrug”)形成的情形。

式(I)化合物可以以例如可濕性粉劑、乳油、可噴霧溶液、粉劑或顆粒劑的常規制劑形式使用。因此,本發明還涉及包含式(I)化合物的植物生長調節組合物。

根據本發明的另一特征,提供一種包含有效量的上述式(I)化合物或其農業上可接受的鹽與優選均一分散于其中的一種或多種相容的農業上可接受的稀釋劑或載體和/或表面活性劑[即將本領域通常可接受的稀釋劑或載體和/或表面活性劑類型用于除草組合物中,并且其與本發明化合物相容]相結合的組合物。術語“均一分散”用于包括式(I)化合物溶解于其它組分的組合物。所使用的術語“生長調節組合物”廣義上不僅包括即刻可用的除草劑的組合物,而且還包括必須在使用前稀釋的濃縮物(包括桶混物)。

視其主要的生物和/或化學物理參數而定,可以以各種方式配制式(I)化合物。適宜的制劑實例為:可濕性粉劑(WP)、水溶性粉劑(SP)、水溶性濃縮物、乳油(EC)、乳液(EW)如水包油及油包水乳液、可噴灑溶液、懸浮劑(SC)、油或水基的分散劑、油溶溶液、膠囊懸浮劑(CS)、粉劑(DP)、浸種組合物、土壤施用或播散粒劑、以微粒、噴灑顆粒、涂覆顆粒和吸附性顆粒形式的粒劑(GR),水分散性顆粒劑(WG)、水溶性顆粒劑(SG)、ULV制劑、微型膠囊類和蠟類。

上述各種制劑類型基本上是已知的,并例如在:Winnacker-Küchler,“Chemische?Technologie(化學技術)”,第7卷,C.HanserVerlag,Munich,第四版,1986;Wade?van?Valkenburg,“PesticidesFormulations(農藥制劑)”,Marcel?Dekker?N.Y.,1973;K.Martens,“Spray?Drying?Handbook(噴霧干燥手冊)”,第三版,1979,G.Goodwin?Ltd.London中有描述。

所述必要的助劑,如惰性材料、表面活性劑、溶劑及其它的添加劑同樣是已知的并例如在:Watkins,“Handbook?of?Insecticide?DustDiluents?and?Carrier(殺蟲粉塵稀釋液和載體手冊)”,第二版,Darland?Books,Caldwell?N.J.;H.v.O1phen,“Introduction?toClayColloid?Chemistry(粘土膠體化學入門)”,第二版,J.Wiley&Sons,N.Y.;C.Marsden,“Solvents?Guide(溶劑指南)”,第二版,Interscience,N.Y.1963;McCutcheon′s,“Detergents?andEmulsifiers?Annual”,MC?Publ.Corp.,Ridgewood?N.J.;Sisleyand?Wood,“Encyclopedia?of?Surface?Active?Agents(表面活性劑百科全書)”,Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964;Schnfeldt,“Grenzflchenaktive?thylenoxidaddukte(表面活性的環氧乙烷加成物)”,WissVerlagsgesell.,Stuttgart1976;Winnacker-küchler,“Chemische?Technologie”,第7冊,C.Hanser?VerlagMunich,第四版,1986中有描述。

以這些制劑為基礎,可以制備與農藥活性物質例如殺蟲劑、殺螨劑、除草劑、殺真菌劑以及安全劑、肥料和/或生長調節劑的組合物,例如以成品制劑或者桶混合形式。

可濕性粉劑是均勻分散在水中的制劑,其除了式(I)化合物,以及稀釋劑或惰性物質外,還含有離子型或非離子型表面活性劑(潤濕劑、分散劑),例如:聚乙氧基化的烷基酚類、聚乙氧基化的脂肪醇類、聚乙氧基化的脂肪胺類、脂肪醇聚二醇醚硫酸酯、烷磺酸酯類或烷基苯磺酸酯類、木質素磺酸鈉、2,2′-二萘甲烷-6,6′-二磺酸鈉、二丁基萘磺酸鈉或另外的油酰甲基牛磺酸鈉。制備可濕性粉劑時,將式(I)化合物磨細,例如在常用裝置中如錘磨機、鼓風磨機和噴氣磨機中磨細,同時或隨后與助劑混合。

乳油的制備是通過將式(I)化合物溶解在有機溶劑中,如丁醇、環己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或其它沸點較高的芳族烴或烴或它們的混合物,并添加一種或多種離子型和/或非離子型表面活性劑(乳化劑)。可以使用的乳化劑的實例是:烷芳基磺酸的鈣鹽如十二烷基苯磺酸鈣或非離子型乳化劑,如脂肪酸聚乙二醇酯、烷芳基聚乙二醇醚、脂肪醇聚乙二醇醚、環氧丙烷/環氧乙烷縮合產物、烷基聚醚、脫水山梨糖醇酯例如脫水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯,例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。

粉劑是將活性物質與磨成細粉狀的固體物質加以搗碎而得,所述固體物質例如:滑石、天然粘土(如高嶺土、膨潤土和葉蠟石)或硅藻土。

懸浮劑可為水基或油基。例如,該制劑在視需要添加上述其它制劑類型實例中所述的表面活性劑下,可通過利用商購可得的球磨機濕磨制得。

乳液例如水包油乳液(EW)的制備可以利用含水的有機溶劑,借助攪拌器、膠體研磨器和/或靜態混合器,并且視需要可加入例如上述其它制劑類型實例中所述的表面活性劑。

粒劑的制備可以通過將式(I)化合物噴灑在吸附性粒狀的惰性物質上,或將活性物質濃縮物借助粘合劑(如聚乙烯醇,聚丙烯酸鈉或礦物油)涂敷在載體(如砂、高嶺土或粒狀惰性物質)的表面上。適宜的活性物質可以使用制造肥粒顆料的常規方法并視需要與肥料的混合物一同粒化。

水分散性粒劑通常是利用常規方法如噴霧式干燥法、流化床式制粒法、碟式制粒法、用高速攪拌器混合法混合和無固體惰性物質的擠壓制備而成。關于碟式、流化床、擠壓機和噴撒顆粒劑的制備方法,參見下述工藝,例如“Spray-Drying?Handbook”(噴霧干燥手冊)第3版,1979年,G.Goodwin?Ltd.,London;J.E.Browning,“Agglomeration”(團聚作用),Chemical?and?Engineering(化學和工程)1967,第147頁及其后;“Perry′s?Chemical?Engineer′sHandbook”(Perry′s化學工程師手冊),第5版,McGraw-Hill,NewYork?1973,第8-57頁。

對于更詳細的作物保護劑制劑參見,例如G.C.Klingman,“WeedControl?as?a?Science”(雜草控制科學),John?Wiley?and?Sons,Inc.,New?York,1961,第81-96頁和J.D.Freyer,S.A.Evans,“Weed?Control?Handbook”(雜草控制手冊),第5版,BlackwellScientific?Publications,Oxford,1968,第101-103頁。

該農業化學制劑通常含有0.1~99重量%,尤其是0.1~95重量%的式(I)化合物。

可濕性粉劑中,式(I)化合物的濃度通常為約10~90重量%,至100重量%的余量由常規制劑組分構成。在乳油中,式(I)化合物的濃度可為約1~90,優選5~80重量%。粉劑形式的制劑通常含有1~30重量%的式(I)化合物,大多情況下優選5~20重量%的式(I)化合物,而可噴霧型溶液含有約0.05~80重量%,優選2~50重量%的式(I)化合物。水分散顆粒劑中,式(I)化合物的含量部分取決于式(I)化合物是否以液態或固態形式,以及取決于使用的粒化助劑、填料等。水分散顆粒劑中,活性物質的含量為例如介于1和95重量%,優選介于10和80重量%之間。

此外,上述式(I)化合物的制劑可視需要分別包含常用的助劑如粘合劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、滲透劑、防腐劑、防凍劑、溶劑、填料、載體、著色劑、消泡劑、蒸發抑制劑、pH調節劑和粘度調節劑。

植物生長調節組合物的適宜制劑是已知的。本發明方法中可以使用的適宜制劑的描述可以在國際專利公開號WO?87/3781、WO?93/6089和WO?94/21606,以及歐洲專利公開號EP?295117,以及美國專利5,232,940中找到。用于植物生長調節用途的制劑或組合物可以以類似的方法制得,視需要將各組分相適應,以使得其更適用于待進行施用的植物或土壤。

式(I)化合物或其鹽可以以上述或其配制品(制劑)形式與其它農藥活性物質的組合物來施用,例如殺蟲劑、殺螨劑、殺線蟲劑、除草劑、殺真菌劑、安全劑、肥料和/或其它的生長調節劑,例如以預混物或者桶混合形式。

出人意外地發現,由于可以施用至多種不同的作物,式(I)化合物并且更尤其是化合物1、8、10、11、12、1.10、1.12、1.15、1.16、1.19、1.20、1.2、1.4、1.8和1.9在植物生長性能方面扮演著重要的角色。

通過實踐本發明可以誘導多種不同的植物生長響應,包括如下響應(非順序排列):

a)更發達的根系

b)促進分蘗

c)增加植物高度

d)更大的葉片

e)減少基葉死亡

f)更強壯的分蘗

g)葉片顏色更綠

h)需要更少肥料

i)需要更少種子

j)更多生產性的分蘗

k)更少的第三非生產性分蘗

l)更早開花

m)早谷物的成熟

n)更少的植物伏地(倒伏)

o)更長的圓錐花序

p)促進芽的生長

q)改善植物活力

r)更早發芽

s)更多的果實和更好的產率

本說明書中所使用的術語“植物生長調節方法”或“植物生長調節作用”指以不同于任何農藥作用(除非本發明是與農藥相結合或存在農藥如除草劑下來實施的)達到任一上述19種響應,或對植物、種子、果實或蔬菜的改變(其中果實或蔬菜是未收獲的或經收獲的),只要最終結果是促進生長或對植物、種子、果實或蔬菜的任何性能有利的。本說明書所使用的術語“果實”應理解為指由植物長出的有經濟價值的任何產品。

優選地,獲得至少10%的一種或多種相應的植物生長響應。

對于植物生長調節目的來說,式(I)的3,4-二取代的馬來酰亞胺衍生物可以施用至植物葉片和/或所述植物生長的土壤。通常以顆粒形式施用至土壤,其中通常以足夠量來施用以提供約0.001kg/ha至約0.5kg/ha的活性成分用量,優選介于0.01和0.1kg/ha之間。

本發明優選的實施方式是一種植物生長調節方法,該方法包括將非植物毒性的、植物生長調節有效量的式(I)化合物施用至長出所述植物的種子。所述種植可以尤其是通過涂覆或包埋或浸漬或浸透或浸在本身就已知的液態或糊狀制劑中,并且隨后進行干燥來進行處理。每100kg種子包含2至1000g的式(I)化合物,優選每100kg包含5至800g,最優選每100kg包含5至250g尤其適于該目的。

所使用的式(I)的3,4-二取代的馬來酰亞胺衍生物的精確量將尤其取決于待處理的特定植物種類。本領域技術人員通過常規試驗可以確定適宜用量。該植物響應將取決于所使用的化合物總量、以及待處理的特定植物種類。當然,式(I)的3,4-二取代的馬來酰亞胺衍生物的量應當是對所處理植物是非毒性的。

盡管使用本發明化合物的優選方法是直接施用至植物葉片和莖干上,然而該化合物也可以施用于長有植物的土壤中。

如下實施例說明本發明的植物生長調節方法,但不應理解為限制本發明,其在原料和方法方面的改變對本領域技術人員來說是顯而易見的。所有植物生長調節效果的測定是通過利用原生質體篩選測試和/或利用根系生長測試和/或在大田試驗中,于自然生長條件下,預選擇前面所定義的測試體系施用化合物來確定的。在所有情形下,將未處理的原生質體、植物或植物部分或種子設為對照。

B.生物實施例

實施例1.植物原生質體體系

本發明的特征是對用于快速篩選調節細胞生長的化學品的所謂的高效測試。該測試通常涉及:a)在液態介質中生長的植物原生質體,b)化學品庫,和c)篩選原生質體以識別顯著影響細胞生長和發育的化合物。

原生質體的制備:

優選地,原生質體由源自玉米愈傷組織的細胞懸浮液制得。該原生質體是通過酶消化在懸浮液中的細胞集合體獲得的。所述細胞在纖維素-解果膠酶混合物中于室溫下消化3-6小時,輕輕搖動釋放原生質體,通過45μm篩目過濾,并且離心收集。消化后,洗滌原生質體數次以除去細胞碎片和酶殘余物,隨后再懸浮在培養介質中。將原生質體以50-100μl的等分量置于密度范圍為100.000-2,000.000原生質體/ml的微滴定孔中,優選濃度為800.000原生質體/ml。

篩選測試:

為識別調節細胞生長的化學品,在96孔微滴定板中用化學品庫培養玉米原生質體。隨后于25℃下培養1-14天,優選7-10天,基于比色測定以考馬斯染料測定蛋白質含量。與未處理原生質體相比,測定在試驗中涉及的經化學品處理的細胞的生長。

用部分來自式(I)的化合物處理顯示了比未處理對照高出50%。

實施例2.根系生長測試

植物根系是提供植物生長調節劑易于可得、便宜和短期的篩選法的高增生性組織。所獲得的結果可以易于轉至由這類體系所識別的植物生長調節劑對植物的整體效果。通過利用該根系測試的一個方面是確定種子處理對根系生長和/或發芽和/或改變生長植物的場所的影響,以確定其作為產率增強劑的可能用途。

將每孔有2粒小麥種子(Triticum?aestivum、變種“TRISO”)或1粒玉米種子(Zea?mays,變種“LORENZO”)的包含8×13個孔結構的塑料盤置于用沙覆蓋的堆肥土壤中。利用機器人施用系統(LizzySpray?Robotics),以活性成分用量相當于100、10和1ga.i./ha的每種化合物,用100μl/孔處理上述種子,其造成約12001/ha的化學溶液的施用體積。在一行中將各化合物和濃度進行6次重復。不處理上述塑料盤的外邊以避免假的負效應,并且將中間行(No.7)用作未處理對照。讓經處理的種子干燥約4小時并且隨后用沙覆蓋并且澆水。將上述盤子存放于白天為24℃(±2)并且黑夜為16℃(±2),以及60%的相對濕度(rH)下,具有14小時光照的人工氣候箱中,并且每日澆水。處理16(±2)天后,通過計算發芽的植物和評價植物毒性癥狀和百分比來進行評價。此外,沖洗根系并且直接在種子上切斷芽,并且將該使得根系置于干燥的紙巾上約30分鐘,隨后進行稱量。該方法給根系提供了類似的濕度等級,從而可以比較重量。

表3顯示了部分要求保護的對玉米的植物生長調節有效的化合物(Cpd)的結果。所觀察到的涉及第2欄所給出的根系生長(將根系生長“100”設定為標準)的效果分別對應著相當于100,10,1ga.i./ha的濃度。

表3

化合物 玉米(濃度ga.i./ha)100????????10????????1 ?8 ?93 ?150 ?109 ?1.2 ?141 ?117 ?130 ?1.8 ?123 ?144 ?114 ?1.12 ?199 ?172 ?122 ?1.16 ?158 ?112 ?113 ?1.20 ?125 ?114 ?142

表4顯示了部分要求保護的對小麥的植物生長調節有效的化合物(Cpd)的結果。所觀察到的涉及第2欄所給出的根系生長(將根系生長“100”設定為標準)的效果分別對應著相當于100,10,1ga.i./ha的濃度。

表4

化合物 小麥(濃度g?a.i./ha)?100????????????????????????????10?????????????????????????????1 ?1 ?133 ?129 ?69 ?8 ?123 ?150 ?122 ?11 ?135 ?169 ?162 ?12 ?141 ?150 ?126 ?1.10 ?77 ?134 ?101 ?1.16 ?129 ?171 ?84 ?1.19 ?91 ?183 ?148

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