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抗菌 組合
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摘要
申請專利號:

CN200580030183.0

申請日:

20050830

公開號:

CN101022732A

公開日:

20070822

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A01N49/00,A01N43/90,A01N43/16 主分類號: A01N49/00,A01N43/90,A01N43/16
申請人: 高砂香料工業株式會社
發明人: 竹內亮,平本忠浩
地址: 日本東京都
優先權: 262903/2004
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 段曉玲;黃可峻
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200580030183.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明的目標是提供和常規抗菌劑相比具有改進的抗菌效果和更寬的抗菌范圍而且高度安全的抗菌組合物。通過含有9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的抗菌組合物實現了這個目標。

權利要求書

1.抗菌組合物,其含有9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。2.權利要求1的抗菌組合物,含有重量比為1∶30-30∶1的9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。3.一種食品,其含有權利要求1或2的抗菌組合物。4.一種口腔用品,其含有權利要求1或2的抗菌組合物。5.一種化妝品,其含有權利要求1或2的抗菌組合物。6.一種藥品,其含有權利要求1或2的抗菌組合物。

說明書

?抗菌組合物

技術領域

本發明涉及包含9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4- 羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’,7’-二 甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃 -2-酮的抗菌組合物。這種抗菌組合物對大范圍的細菌種類具有改進 的抗菌效果,對人體和環境安全,本身沒有味道也沒有氣味,在加入 到食物等中時不改變食物的氣味或味道,所以得到了許多應用。

背景技術

傳統上,抗菌劑和防腐劑被用于各種領域,比如食品、化妝品、 口腔用品、藥品、含藥的化妝品和日常商品中,以防和有害微生物生 長相關的質量或香味上的劣化,或者用于對付和微生物生長相關的讓 人討厭的味道。

例如,為了有更長的貨架期并能防止食物中毒,在食品中加入防 腐劑。口腔用品中加入了抗菌劑來預防和控制生齲細菌和牙周細菌的 生長,所述細菌會分別導致牙齒出現空腔和牙周病。而且,化妝品中 也加入了抗菌劑來控制腋臭細菌、引發頭皮屑的細菌和痤瘡細菌的生 長,所述細菌分別導致出現腋臭、頭皮屑和痤瘡。

但是,由于常規使用的抗菌劑和防腐劑并不具有充分的抗菌活性 或者充分寬的抗菌范圍,所以它們幾乎都沒有顯示出令人滿意的效 果。另外,就安全性而言,即使具有抗菌活性和寬抗菌范圍的試劑也 不總是讓人滿意,因為它們可能給人體和環境帶來很大的壓力。

例如,常常在化妝品中用作防腐劑的常規對羥基苯甲酸酯具有窄 的抗菌范圍和弱的活性,因此不總是讓人滿意的抗菌劑。三氯生是已 知具有較強抗菌活性和較寬抗菌范圍的抗菌物質,在其分子中具有氯 原子,所以考慮到對環境和人體的影響,它在商品中的使用受到了限 制。

另外,喜好在高溫(40-70℃)和酸性(pH2-6)條件下生長的 細菌,比如耐熱嗜酸細菌(脂環酸桿菌屬(Alicyclobacillus))是已知 的。在軟飲料的正常消毒條件(86-96℃,2min)下,這些細菌繁殖發 出令人討厭的化學氣味、使香味消失或者導致渾濁,由此顯著降低商 品的市場價值。為了避免這種情況,已知蔗糖脂肪酸酯對耐熱嗜酸細 菌的抗菌效果,因此被提議作為低酸性飲料比如咖啡牛奶飲料的添加 劑。但是,這種酯在酸性區域中分散性差而且可能結晶,從而導致在 酸性飲料中出現混濁和沉降,因此暴露了它在降低產品市場價值上的 缺點。

而且,由于最近消費者對衛生和安全上的關注增強,所以需要具 有更高抗菌能力和更寬抗菌范圍的高度安全的抗菌劑,尤其對于直接 接觸人體的產品而言,比如食品、口腔用品和化妝品。

發明內容

因此,本發明的目的是提供對人體和環境無害安全的抗菌組合 物,它不是含氯化合物,和常規抗菌劑相比具有更強的抗菌活性和更 寬的抗菌范圍。

為了獲得具有改進的、安全的抗菌作用的抗菌組合物,本發明人 對具有高抗菌作用的物質進行了研究,發現9-(3’,7’二甲基-2’, 6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮 和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基 -2H-1-苯并吡喃-2-酮(已知是抗氧化劑)的組合對寬范圍的細 菌種類產生了改進的抗菌效果。

這樣,本發明通過提供包含9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二 烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8- (3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H- 1-苯并吡喃-2-酮的抗菌組合物解決了上述問題。本發明還提供了 添加有所述新型抗菌組合物的食品、化妝品、口腔用品和藥品。

根據本發明提供了抗菌組合物,所述組合物具有改進的抗菌效 果、和常規抗菌劑丁基對羥基苯甲酸酯相比對更寬范圍的細菌具有抗 菌作用、而且具有更高的安全性,還提供了含有本發明的抗菌組合物 的食品、藥品、口腔用品、和化妝品等等。

本發明的最佳實施方式

下面,將詳細描述本發明。

本發明的“抗菌組合物”是指具有防腐殺菌劑性質的改進試劑, 它含有(a)9-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H -呋喃并[3,2-γ][1]苯并吡喃-7-酮(下式(1))和(b)8-(3’, 7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯 并吡喃-2-酮(下式(2))的混合物作為活性元素。

式(1)

式(2)

每種化合物都可以根據日本專利No.2864436所描述的方法制備。 具體而言,首先對檸檬油進行減壓蒸餾。向殘余物中加入是所述殘余 物10倍或以上體積(優選,10-20倍體積)的甲醇,加熱攪拌以分散, 然后置于冷凍機中過夜。隨后,將所得物分成甲醇溶液和不溶于甲醇 的蠟狀沉淀物,用過濾助劑比如硅藻土進行過濾。將溶液進行真空濃 縮以獲得油狀物質。然后,將所述油狀物質溶于有機溶劑中,分成強 酸性部分、中性部分和弱酸性部分。合適的有機溶劑是酯和醚,酯比 如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯,醚比如二乙基醚和二丙基醚,優 選乙酸乙酯。首先,用弱堿性水溶液萃取有機溶劑相。萃取液用酸中 和,并用所述有機溶劑萃取,以獲得強酸性部分(部分SA)。接下來, 用強堿性水溶液萃取所述有機溶劑相。萃取液用酸中和,并用所述有 機溶劑萃取,以獲得弱酸性部分(部分WA)。和所述強堿性水溶液 相分離的有機溶劑相用水清洗并濃縮,以獲得中性部分(部分N)。 然后,通過柱色譜法從具有強抗氧化能力的弱酸性部分中離析,得到 各種化合物。

本發明的抗菌組合物僅僅在上述化合物混和以將抗菌活性提高到 實際水平之后,才產生作為抗菌組合物的作用。(a)和(b)的比例 可以根據最終制品而變,但是(a)∶(b)的重量比為1∶30-30∶1 的抗菌組合物是理想的。為了進一步提高組分(a)和組分(b)的混 合物的抗菌活性的協同效果,更希望(a)∶(b)的重量比是1∶10 -10∶1的抗菌組合物,特別希望(a)∶(b)的重量比是1∶8-8∶ 1的抗菌組合物。

這樣獲得的本發明的抗菌組合物對各種細菌產生改進的抗菌效 果。這些細菌的例子包括生齲細菌、牙周細菌、痤瘡細菌、膿腫細菌、 腋臭細菌、頭皮屑生成細菌、皮膚寄生型細菌、腐敗細菌、食品中毒 細菌、胃饋瘍發生細菌、金黃色葡萄球菌和耐熱嗜酸細菌,優選生齲 細菌、牙周細菌、痤瘡細菌、膿腫細菌、腐敗細菌、金黃色葡萄球菌 和耐熱嗜酸細菌。

這些細菌的具體實例如下。

生齲細菌;內氏放線菌(Actinomyces?naeslundii)、粘放線菌 (Actinomyces?viscosus)、變異鏈球菌(Streptococcus?mutans)。

牙周細菌;具核梭桿菌(Fusobacterium?nucleatum)、中間普雷沃氏 菌(Prevotella?intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Prophyromonas gingivalis)。

痤瘡細菌;瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium?acnes)。

膿腫細菌;脆弱擬桿菌(Bacteroides?fragilis)。

腋臭細菌;干燥分枝桿菌(Corynebacterium?xerosis)。

頭皮屑生成細菌:糠秕馬拉色菌(Malassezia?furfur)

皮膚寄生型細菌:表皮葡萄球菌(Staphyrococcus?epidermidis)、 極小棒桿菌(Corynebacterium?minutissimum)。

腐敗細菌:枯草芽孢桿菌(Bacillus?Subtilis)。

食品中毒細菌:副溶血孤菌(Vibrio?parahaemoliticus)、空腸彎 曲桿菌空腸亞種(Campylobactor?jejuni)。

胃饋瘍發生細菌:幽門螺桿菌(Helicobacter?pylori)。

金黃色葡萄球菌:金黃色葡萄球菌(Staphyrococcus?aureus)。

耐熱嗜酸細菌;酸熱脂環酸桿菌(Alicyclobacillus?acidocaldarius (NCIMB))、酸土脂環酸桿菌(Alicyclobacillus?acidoterrestris (NCIMB))。

由此獲得的上述化合物的混合物可以直接作為抗菌組合物加入到 食品等中。上述化合物的混合物可以溶解在或者分散在合適的液體載 體(例如,乙醇、含水乙醇、芐醇、中等鏈長甘油三酸酯(MCT)等) 中,或者混和到或者吸附到合適的粉末載體(例如,多糖、加工的淀 粉、活性炭、硅膠等)上,以用作本發明的抗菌組合物。在一些情況 中,可以加入乳化劑、分散劑、懸浮劑、鋪展劑、滲透劑、潤濕劑或 者穩定劑以調制出乳液、吸水劑、粉末或者片劑,以用作食品、化妝 品、口腔用品或者藥品的抗菌組合物。

而且,本發明的抗菌組合物可以和一種摻混劑、或者兩種或多種 摻混劑的組合進行混和,以制備特征性的抗菌組合物,其中所述摻混 劑比如填料、抗氧化劑、顏料、已知的防腐抗菌劑、除臭物質、表面 活性劑、芳香成分、穩定劑、吸收劑(氯化鈣、強吸水性聚合物等) 和賦型劑(乳糖,等)。

例如,當本發明的抗菌組合物結合到化妝品、盥洗用品、或者口 腔用品等中時,優選在抗菌組合物中加入芳香成分以便能產生清潔的 映像。當本發明的抗菌組合物結合到食品中時,也優選在該抗菌組合 物中加入芳香成分以便能補償由于各種原因從食品中丟失的芳香成 分。優選在本發明的抗菌組合物中加入表面活性劑,使得當該抗菌組 合物加入制品中時,表面活性劑使得該抗菌組合物可以在制品中有效 溶解或者分散。在本發明的抗菌組合物中優選加入除臭物質,使得它 可以去除令人討厭的臭味并抑制導致所述臭味的細菌的繁殖。在本發 明的抗菌組合物中優選加入填料,使得該抗菌組合物可以以粉末形式 以及液體形式使用。在本發明的抗菌組合物中優選加入已知的防腐和/ 或抗菌劑,從而對最寬可能范圍的細菌產生抗菌效果。

摻混劑的量沒有限制,只要能實現主要目標即可。

填料的實例包括糖類、多糖類加工的淀粉、酪蛋白、明膠、羧甲 基纖維素(下面稱作“CMC”)和卵磷脂。

抗氧化劑的實例包括丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、檸檬酸、 biofulvic?acid、谷胱甘肽、硒、番茄紅素、維生素A、維生素E、維生 素C以及吡咯并吡咯衍生物、源自各種植物提取物的自由基清除劑、 過氧化物歧化酶、和具有抗氧化性質的酶,比如谷胱甘肽過氧化酶。

就顏料而言,染料、色淀、合成顏料比如有機色料(tarcolor)和 天然顏料是已知的,其實例具體包括木槿屬植物顏料、越桔顏料、李 子顏料、紫菜顏料、懸鉤子顏料、葡萄汁顏料、黑莓顏料、藍莓顏料、 桑椹顏料、黑櫻桃顏料、紅醋栗顏料、羅甘莓顏料、辣椒粉、麥芽提 取物、蕓香苷、類黃酮、紅球甘藍顏料、紅蘿卜顏料、赤豆顏料、姜 黃顏料、橄欖茶、牛漿果顏料、小球藻粉、藏紅花顏料、紫蘇顏料、 草莓顏料、菊苣顏料、美洲山核桃顏料、紅曲霉顏料、紅花顏料、紫 甘薯顏料、紫膠顏料、螺旋藻顏料、洋蔥顏料、羅望子顏料、辣椒顏 料、梔子顏料、紫草根顏料、花梨木顏料、磷蝦顏料、桔子顏料、胡 蘿卜素、焦糖、二氧化鈦、葉綠酸鐵鈉、核黃素、鉀降胭脂樹素、鈉 降胭脂樹素、莧菜紅、赤蘚紅、新胭脂紅、焰紅染料B、玫瑰紅、酸 性紅、酒石黃、晚霞黃、堅牢綠、亮藍、靛藍胭脂紅、色淀紅C、立 索紅、羅丹明、焰紅染料、靛藍、深紅、(酸性)一號橙、蘇丹藍、 云母、滑石粉、碳酸鈣、高嶺土、硅酸酐、氧化鋁、Bengara、氧化鐵、 佛青、碳黑、氧化鋅、白云母、氯氧化鉍、氮化硼、光致變色色料、 顆粒復合粉(混和細粉)和合成云母。

已知防腐劑和抗菌劑的實例包括苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥苯甲酸 異丙酯、對羥苯甲酸異丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸甲酯、對 羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸 鉀、山梨酸、山梨酸鉀、脫水乙酸鈉、側素、土當歸(aralia?cordata) 提取物、蘇合香提取物、菌陳蒿提取物、烏龍茶提取物、魚精蛋白提 取物、酶降解操作的液滴提取物(enzyme-degraded?job’s?tear extract)、茶葉兒茶酸、蘋果多酚、果膠降解物質、脫乙酰殼多糖、 溶菌酶和e-聚賴氨酸。

已知的除臭劑的例子包括具有脫硫作用的除臭劑(例如,鐵硫酸 鹽比如硫酸亞鐵或者鐵氫氯化物)、具有化學作用的除臭劑(例如, 酸性劑、堿性劑、氧化劑或者還原劑)、具有加成/縮聚作用的除臭劑 (加成劑:(甲基)丙烯酸酯、馬來酸酯等;縮聚劑:glyoxysal等), 具有離子交換作用的除臭劑(例如,用于離子交換樹脂的兩性劑、陽 離子劑和陰離子劑)、具有藥物浸漬吸附作用的除臭劑(堿性或酸性 的浸漬活性炭以及活性炭和化學反應物的混合物)、具有吸附作用的 除臭劑(例如,中性活性炭、纖維碳吸附劑、沸石和多孔吸附劑,比 如活性粘土)、具有吸收作用的除臭劑(例如,有機溶劑比如醇和己 烷、水和表面活性劑)、具有酶作用的除臭劑(例如,消化酶、有益 口腔細菌LS-1乳酸細菌、酵母和土壤細菌)、具有防腐/消毒作用的 除臭劑(例如,氯胺T、對羥基苯甲酸酯和酚)、多酚除臭劑(例如, 柿子多酚、茶葉兒茶酸、迷迭香提取物、烏龍茶提取物、艾菊提取物、 白背櫟(quercus?salicina)葉提取物、和米糠/大豆烘烤后的提取物)、 環糊精、食用傘菌提取物、Rooibos提取物、葉綠酸鐵鈉、活性炭和沸 石。

優選的,表面活性劑是一種非離子型表面活性劑或者兩種或多種 非離子型表面活性劑的組合,尤其是聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸烷基醇 酰胺,或者酰基谷氨酸。聚氧乙烯烷基醚的例子包括聚氧乙烯硬脂基 (polyoxyethylenestearyl)和聚氧乙烯氫化蓖麻油.脂肪酸烷基醇酰胺的 例子包括椰子油脂肪酸二乙醇酰胺。酰基谷氨酸型的例子包括碳數目 為12-18的飽和和非飽和脂肪酸的谷氨酸酯或者其混合物,比如椰子 油脂肪酸、氫化椰子油脂肪酸、棕櫚油脂肪酸、氫化棕櫚油脂肪酸、 動物脂脂肪酸和氫化動物脂脂肪酸,尤其包括N-椰子油脂肪酸酰基 -L-谷氨酸三乙醇胺、月桂酰-L-谷氨酸三乙醇胺、N-椰子油脂 肪酸酰基L-谷氨酸鈉、N-月桂酰L-谷氨酸鈉、N-肉豆蔻酰L- 谷氨酸鈉、N-椰子油脂肪酸/氫化動物脂脂肪酸酰基L-谷氨酸鈉和N -椰子油脂肪酸酰基L-谷氨酸鉀。

另外,芳香成分(香料或者香味物質)可以和抗菌組合物摻混。 結果,加入了香味以進一步提高可用性。

芳香成分的摻混量隨著抗菌組合物的應用及用量而變,但通常優 選是抗菌組合物的0.001-50重量%。

用于本發明的香料實例包括合成的芳香成分,比如酯類、醇類、 醛類、酮類、縮醛類、酚類、醚類、內酯類、呋喃類、烴類和酸類, 以及天然芳香成分。

用于本發明的香味物質包括烴類、醇類、酚類、醛類和/或縮醛類、 酮類和/或縮酮類、醚類、合成麝香類、酸類、內酯類、酯類、含鹵素 化合物以及天然芳香成分。

除了上述香料和香味物質以外,可以采用在如下文獻中描述的芳 香成分:“Field?survey?of?food?flavoring?ingredient?compounds?used?in Japan”(2000,Health?Science?Study?Report;Japan?Flavor?and Fragrance?Materials?Association,2001年3月發布);“Synthetic flavoring?ingredient?chemicals?and?product?knowledge”(Genichi?Indo, 1996年3月6日發布,Chemical?Daily?Co.,Ltd.);和“Perfume?and Flavor?Chemicals(Aroma?Chemicals)1,2”(Steffen?Arctender(1969))。

這些香料和香味物質可以單獨使用或者以兩種或多種的組合使 用。

也可以采用市售的香料和芳香物質。每一種都可以是合成的,或 者來自天然來源比如植物的。精油、香樹脂、香脂、凈油、浸膏 (concrete)和酊劑可以通過已知方法制備。

本發明的抗菌組合物可以加入到和與,例如但不限于,食品、化 妝品(香味制品、皮膚護理化妝品、毛發護理化妝品、盥洗用品、洗 浴添加劑、身體護理產品、清潔劑、柔軟劑、芳香除臭劑)、口腔用 品和藥品摻混。優選的,本發明的抗菌組合物可以加入到食品和口腔 制品中和與食品和口腔制品摻混。

上述食品的實例包括飲料例如水果飲料、非水果飲料、茶飲料、 乳酸飲料和粉末飲料,冷凍甜點心比如冰淇淋、果子露和冰凍甜點心, 甜點心比如布丁、果凍、巴伐利亞奶酪和乳酪,糖果比如膠質軟糖和 蜜餞和魚醬制品。

上述香味制品的實例包括香水、淡香水、科隆香水和洗浴科隆香 水。

上述皮膚護理化妝品的實例包括護膚霜、清潔霜、潤膚液、須后 水、粉底、唇膏和滑石粉。

上述毛發護理化妝品的實例包括毛發護理產品,比如香波、清洗 液、調理劑、清洗香波和處理劑,毛發造型劑,比如潤發脂、生發油、 美發液和發膠,頭發生長劑、頭發染料和冷態卷發乳液。

上述盥洗用品的實例包括化妝香皂、浴皂和透明皂。

上述清潔劑的實例包括粉狀織物清潔劑、液體織物清潔劑、柔軟 劑、廚房清潔劑、盥洗室清潔劑、浴室清潔劑、玻璃清潔劑和霉菌去 除劑。

上述洗浴添加劑的實例包括浴粉、浴餅、泡泡浴餅、浴油和泡泡 浴。

上述芳香除臭劑的實例包括凝膠芳香除臭劑、薄霧芳香除臭劑和 浸漬的氣溶膠芳香除臭劑。

上述藥品的實例包括片劑、液體藥物、膠囊型藥物和顆粒藥物。

上述口腔制品的實例包括漱口劑、牙膏、口腔護理樹膠和口腔護 理糖果。

加入到或者摻混于上述抗菌組合物中的添加劑的量根據待加入的 對象(“對象”可以是最終制品或者最終制品的原料)和目標細菌而 發生顯著變化,但通常優選是對象重量的0.0000001-50%量。當所述 量為0.0000001重量%或以下時,抗菌活性能力可能不足,當為50重 量%或以上時,抗菌活性能力足夠,但是從經濟上不利。最優選的, 所述量是對象重量的0.0001-10%。

本發明的抗菌組合物顯示出對例如生齲細菌、牙周細菌、痤瘡細 菌、腋臭細菌、頭皮屑生成細菌、皮膚寄生型細菌、膿腫細菌和食物 中毒細菌的強抗菌效果。

食物中毒細菌導致食物制品腐爛和變質,由此顯著降低食品的商 業價值。而且,隨著細菌繁殖,在食品中產生毒素,對所述食品的食 用者有嚴重的負面效果。因此,通過在食物制品中加入本發明的抗菌 組合物,可以實現更長的貨架期并防止食物中毒。

生齲細菌導致齲齒。牙周細菌導致牙周病。另外,這些細菌在口 腔內繁殖變成口臭源。因此,本發明的抗菌組合物可以包含在口腔制 品中以防牙齒出現空腔、牙周病和口臭。

本發明的抗菌組合物可以包含在各種化妝品等中以控制頭皮屑生 成細菌、痤瘡細菌、腋臭細菌和膿腫細菌的增生,其在除臭、防止頭 皮屑生成和防止痤瘡形成的效果是可以預期的。

實施例

下面,將參考實施例和對比實施例更詳細地描述本發明,所述實 施例和對比實施例不是對本發明的限制。

實施例1

制備抗菌組合物(水溶性抗菌組合物)

將分別按照日本專利No.2864436所述的方法制備的9-(3’,7’ -二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1] 苯并吡喃-7-酮(a)和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基) -5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(b)以下列重量比 混和,以制備抗菌組合物。每種抗菌組合物在用于實施例之前制成0.2 %乙醇溶液。

抗菌組合物(A)??(a)∶(b)=1∶8

抗菌組合物(B)??(a)∶(b)=1∶1

抗菌組合物(C)??(a)∶(b)=8∶1

抗菌組合物(D)??(a)∶(b)=1∶30

抗菌組合物(E)??(a)∶(b)=30∶1

抗菌組合物(F)??(a)∶(b)=0∶1

抗菌組合物(G)??(a)∶(b)=1∶0

實施例2

制備抗菌組合物(油溶性抗菌組合物)

將分別按照日本專利No.2864436所述的方法制備的9-(3’,7’ -二甲基-2’,6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3,2-γ][1] 苯并吡喃-7-酮(a)和8-(3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯基) -5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(b)以下列重量比 混和,以制備抗菌組合物。每種抗菌組合物在用于實施例之前制成0.2 %中等鏈長甘油三酸脂(MCT)溶液。

抗菌組合物(H)??(a)∶(b)=1∶8

抗菌組合物(I)??(a)∶(b)=8∶1

抗菌組合物(J)??(a)∶(b)=1∶1

實施例3

確定最小抑制濃度(MIC)

通過瓊脂稀釋測試(Agar?Dilution?Test,ADT)來確定最小抑制 濃度(MIC)。

將實施例1中得到的每種抗菌組合物溶解到乙醇或水(根據每種 抗菌組合物的溶解性)中以進行二倍連續稀釋。將100微升的所得物 加入到10ml的消毒后的瓊脂介質中(在Mueller-Hinton?Medium (Difco)中的皮膚相關細菌和標準細菌、在Sabroud?Medium(Difco) 中的酵母和絲狀細菌、和在Trypticase?Soy瓊脂(BBL)中的厭氧細 菌)、充分攪拌、轉移到9cmf的皮氏培養皿中,在室溫下固定。向該 皮氏培養皿中,采用Sakuma?Seisakusho,LTD.的27點微型植入器 (microplanter)MIT-P點入1×105cfu(菌落形成單位)的皮膚相關 細菌和標準細菌,所得物在37℃培養18小時。將厭氧細菌在37℃于 壓氧條件(采用BBL氣密厭氧系統)下培養72小時。在完成培養后, 將每種細菌的生長情況和在僅有醇的皮氏培養皿中的(空白樣)進行 比較。將沒有細菌生長的試樣濃度定為最小抑制濃度(MIC)。

作為對比物質,還確定了丁基對羥基苯甲酸酯9BPHB)和三氯生。 結果如下。

表1

三氯生 丁基對羥基 苯甲酸酯 抗菌組合物 (A) 抗菌組合物 (F) 抗菌組合物 (G) Se-1 1.6 200 12.5 200 200 Se-2 1.6 200 12.5 200 200 Cx-2 3.1 50 6.3 200 200 Mf-1 1.6 100 1.6 25 50 Sa-3 1.6 100 1.6 25 100 Bs-1 0.78 200 6.3 200 200 Se-3 1.6 200 12.5 200 200 Sa-4 1.6 200 6.3 200 200 Pa-2 - 100 1.6 25 100 Bf-1 - 50 12.5 100 100 Fn-1 - 100 1.6 25 50 Pg-1 - 50 1.6 25 50 Pt-1 - 100 12.5 100 100 Aa-1 - 100 12.5 25 200 Av-1 - 100 3.1 25 100

*每個數值單位是ppm

表2

測試細菌(實施例中所用測試細菌的代碼列表)

皮膚相關細菌

代碼 細菌 注釋 Se-1 表皮葡萄球菌JCM2414 皮膚寄生型細菌 Se-2 表皮葡萄球菌var.h-6 皮膚寄生型細菌 Se-3 表皮葡萄球菌ATCC?12228 皮膚寄生型細菌 Cx-2 干燥分枝桿菌JCM?1324 腋臭細菌 Mf-1 糠禾比馬拉色菌(Malassezia furfur)IFO?0656 頭皮屑生成細菌 (酵母) Sa-3 金黃色葡萄球菌209P?LAM 12082 金黃色葡萄球菌 Sa-4 金黃色葡萄球菌ATCC6538 金黃色葡萄球菌

標準細菌

代碼 細菌 注釋 Bs-1 枯草芽孢桿菌PCT?IFO3134 腐敗細菌

厭氧細菌

代碼 細菌 注釋 Pa-2 瘡皰丙酸桿菌JCM6473 痤瘡細菌 Bf-1 脆弱擬桿菌GM7000JCM5560 膿腫細菌 Fn-1 具核梭桿菌JCM6328 牙周細菌 Pt-1 中間普雷沃氏菌JCM6322 牙周細菌 Pg-1 牙齦卟啉單胞菌JCM8525 牙周細菌 Aa-1 內氏放線菌JCM8350 生齲細菌 Av-1 粘放線菌JCM8352 生齲細菌

根據上述結果,發現作為本發明一個方面的抗菌組合物(A)和常 規抗菌劑BPHB相比,對所有上述細菌的抗菌效果更強。雖然三氯生 具有最強的抗菌效果,但是由于它是含有鹵素的化合物并因而涉及到 對環境和人體的影響,所以使用受限。分別含有組分(a)和組分(b) 的抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)也顯示出一些抗菌效果。但是, 抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)與通過混和組分(a)及組分(b) 制備的抗菌組合物(A)相比,顯然具有更窄的抗菌范圍,而且即使顯 示了抗菌效果,但是絕對不會強于抗菌組合物(A)。相應地,很難說 抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)具有充分的抗菌效果。從抗菌組 合物(A)的結果可以發現,僅僅在混和了組分(a)和組分(b)之后, 才能得到具有實踐水平效果的抗菌組合物。

實施例4

不同混和比的抗菌活性比較

通過實施例3中所述的瓊脂稀釋測試確定最小抑制濃度,以確定 在不同混和比的抗菌活性差異。結果如下。

表3

抗菌組合物 ??(A) ??(B) ??(C) (D) (E) ?(F) ?(G) ?Pt-1 ?12.5 ?25 ?25 ?50 ?50 ?100 ?100 ?Bs-1 ?6.3 ?12.5 ?12.5 ?25 ?50 ?200 ?200 ?Sa-4 ?6.3 ?6.3 ?12.5 ?25 ?50 ?200 ?200 ?Bf-1 ?12.5 ?12.5 ?12.5 ?50 ?25 ?100 ?100

*每個數值的單位是ppm

根據上述結果,本發明的抗菌組合物在組分(a)和組分(b)的 比值為1∶8-8∶1時顯示出最強的抗菌活性。組分(a)和組分(b) 的比值為1∶30-30∶1的抗菌組合物和單獨具有組分(a)或組分(b) 的抗菌組合物相比,也顯示出更強的抗菌效果。最小抑制濃度,例如 100ppm-50ppm,意味著為了獲得一定的抗菌效果而加入的抗菌組合 物的量可以減半,這從經濟角度來看是個很大的差異。

實施例5

采用耐熱嗜酸細菌確定最小抑制濃度(MIC)

將酸熱脂環酸桿菌(NCIMB)和酸土脂環酸桿菌(NCIMB)的孢 子用緩沖鹽水稀釋成1-2百萬/100μl,在80℃加熱10分鐘,然后對 每種而言,在每5ml的AAM(酸土脂環酸桿菌介質)液體介質中加入 100μl。在如上制備的測試介質中,根據下列步驟加入實施例1中得到 的抗菌組合物(A)。將在葡萄柚香料中的20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml 和2.5mg/ml抗菌組合物(A)加入到各個介質(0.1%)中(抗菌組合 物(A)的最終濃度是:20ppm、10ppm、5ppm和2.5ppm)。作為對 照樣,制備了具有0.1%葡萄柚香料的介質和空白介質,以確認細菌生 長沒有問題。將由此制備的介質在50℃培養10天,基于和細菌繁殖相 關的介質混濁來確定細菌生長,由此檢查生長控制效果。對于每種測 試細菌和每個試樣而言,將5份介質進行試驗,將細菌在每種介質中 受到抑制時的濃度確定為最小抑制濃度(MIC)。

為了比較,也確定了蔗糖脂肪酸酯。結果如下。

表4

試樣 酸熱脂環酸桿菌酸土脂環酸桿菌 抗菌組合物(A) 10ppm ?10ppm 蔗糖脂肪酸酯 20ppm ?20ppm

根據上述結果,發現本發明的抗菌組合物和蔗糖脂肪酸酯相比, 具有改善的對耐熱嗜酸細菌的抗菌效果。

將實施例1中制備的抗菌組合物(A)用于制備具有如下組成的化 妝品、食品和口腔用品。

實施例6

牙膏(單位:重量%)

磷酸二鈣????????10.0

月桂基硫酸鈉????2.0

羧甲基纖維素鈉??0.5

糖精鈉??????????0.02

薄荷香料????????1.0

抗菌組合物(A)???0.05%

甘油????????????最佳量?????

????????????????100.0

實施例7

漱口劑(單位:重量%)

乙醇??????????????????10.0

聚氧乙烯氫化蓖麻油????2.0

薄荷香料??????????????0.5

糖精鈉????????????????0.02

甘油????????????10.0

顏料????????????最佳量

抗菌組合物(C)???0.25

純凈水????????最佳量????????

????????????????100.0

實施例8

糖果(單位:重量%)

粉末糖?????????50.0

淀粉漿?????????33.0

檸檬酸?????????1.0

抗菌組合物(C)??0.25

純凈水?????????最佳量?????

???????????????100.0

實施例9

口香糖(單位:重量%)

樹膠底物????????21.0

粉末糖???????????63.9

玉米淀粉?????????12.5

檸檬香料?????????1.0

酸性劑???????????0.6

抗菌組合物(A)????1.0???????

?????????????????100.0

實施例10

膠質軟糖(單位:重量%)

淀粉??????????????98.45

粉末薄荷香料??????0.8

蔗糖脂肪酸酯??????0.5

抗菌組合物(B)?????0.25??????

??????????????????100.0

實施例11

衛生洗滌劑???????(單位:重量%)

乙醇?????????????20.0

抗菌組合物(C)????5.0

純凈水???????????最佳量????

?????????????????100.0

實施例12

粉末清潔劑(單位:g)

硫酸月桂基、硬脂基鈉????15.0

碳酸鈉??????????????????15.0

硅酸鈉??????????????????13.0

檸檬酸鈉????????????????15.0

羧甲基纖維素????????????2.0

硫酸鈉??????????????????38.0

麝香樹香水??????????????1.0

抗菌組合物(A)???????????1.0????????

????????????????????????100.0

實施例13

止汗劑(單位:g)

PEG-7甘油基可可酸酯????2.0

氫化油?????????????????5.0

肉豆蔻酸肉豆蔻酯???????15.0

環甲基硅酮?????????????33.5

十八烷醇???????????????20.0

異壬烯酸硬脂基酯???????3.0

氯水合鋁???????????????20.0

用于止汗劑的芳香成分???0.5

抗菌組合物(C)??????????1.0????????

???????????????????????100.0

實施例14

潤膚霜(單位:g)

十六烷醇????????????????5.0

硬脂酸??????????????????3.0

凡士林??????????????????5.0

角鯊烷??????????????????10.0

甘油三2-乙基己酸酯酯????7.0

二丙二醇????????????????5.0

甘油????????????????????5.0

丙二醇單硬脂酸酯????????3.0

POE(20)十六烷醇醚???????3.0

三乙醇胺????????????????1.0

對羥基苯甲酸酯??????????0.3

用于潤膚霜的芳香成分????1.0

抗菌組合物(C)???????????1.0

純凈水??????????????????最佳量?????

????????????????????????100.0

實施例15

香波(單位:g)

硫酸月桂酯鈉(sodium?laureth?sulfate)40.0

椰油基兩性乙酸鈉???????????????10.0

Cocamide?DEA???????????????????2.0

丁二醇?????????????????????????2.0

檸檬酸?????????????????????????0.35

氯化鈉?????????????????????????0.1

對羥基苯甲酸酯?????????????????0.3

EDTA四鈉???????????????????????0.1

用于香波的芳香成分?????????????0.5

抗菌組合物(A)??????????????????1.0

純凈水?????????????????????????最佳量??????

???????????????????????????????100.0

實施例16

含有果汁的飲料(單位:g)

果糖/葡萄糖液體糖????107.0

檸檬酸???????????????1.0

檸檬酸鈉?????????????0.3

濃縮的桔子汁?????????51.8

水溶性桔子香料???????1.0

抗菌組合物(B)????????0.1

水???????????????????最佳量??

?????????????????????1000.0

實施例17

運動飲料(單位:g)

糖?????????????31.0

葡萄糖?????????15.7

檸檬酸?????????1.0

乳酸鈣?????????0.679

檸檬酸鈉???????0.3

氯化鈉?????????0.28

氯化鉀?????????0.22

維生素C????????0.864

L-谷氨酸鈉?????0.03

煙酸???????????0.013

泛酸鈣?????????0.007

維生素B6???????0.0022

維生素B12??????0.000006

檸檬香料???????1.0

抗菌組合物(B)??0.1

純凈水?????????最佳量??

???????????????1000.0

實施例18

咖啡牛奶飲料(單位:g)

常規咖啡?????????????50.0

精制白糖?????????????50.0

牛奶?????????????????150.0

乳化劑(脂肪酸酯)?????0.5

咖啡香料?????????????1.0

牛奶香料?????????????0.8

抗菌組合物(A)????????0.1

純凈水???????????????最佳量????

?????????????????????1000.0

實施例19

碳酸飲料(單位:g)

果糖/葡萄糖液體糖????127.0

檸檬酸???????????????1.24

純凈水???????????????200.0

檸檬香料?????????????0.12

抗菌組合物(B)????????0.05

碳酸水???????????????最佳量????

?????????????????????1000.0

實施例20

含果汁的果凍(單位:g)

蘋果果汁????6.0

淀粉漿??????3.5

精制白糖????13.0

蘋果酸??????0.21

凝膠劑??????0.9

檸檬酸鈉????0.05

焦糖顏料????0.08

蘋果香料????0.2

抗菌組合物(C)??????????????0.01

純凈水?????????????????????最佳量??????

???????????????????????????100.0

實施例21

檸檬茶(單位:g)

茶葉提取物(白利糖度1.0)????200.0g

精制白糖???????????????????60.0

檸檬濃縮汁?????????????????1.56

維生素C????????????????????0.1

抗菌組合物(A)??????????????0.05

純凈水?????????????????????最佳量??????

???????????????????????????1000.0

在如上制備的酸性飲料中(實施例16、17、19和21)沒有目測發 現混濁或沉降。

本發明的抗菌組合物具有改進的抗菌效果。具體而言,它對各種 細菌具有改進的抗菌活性,所述細菌包括口腔相關的細菌,比如生齲 細菌和牙周細菌,食品工業中的食物中毒細菌和腐敗細菌,和化妝品 工業中涉及的痤瘡細菌、頭皮屑生成細菌和皮膚寄生細菌。因此,本 抗菌組合物可以適用于寬范圍的制品中,比如食品、化妝品(芳香制 品、皮膚護理制品、毛發護理制品、盥洗制品、洗浴添加劑、身體護 理制品、清潔劑、柔軟劑、芳香除臭劑)、口腔用品和藥品。而且, 本發明的抗菌組合物可以和其它抗菌劑或具有抗菌活性的物質一起使 用,因此可以預期它們的協同抗菌效果。通過在上述制品中使用本發 明的抗菌組合物,可以提供改進的抗菌效果和保存穩定性。

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